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Notas de Prensa  

Oncología. 08 de septiembre de 2017
Congreso europeo esmo 2017 (madrid)

Clovis Oncology presenta en ESMO 2017 los resultados obtenidos con éxito durante la Fase 3 del estudio ARIEL3 sobre el tratamiento de mantenimiento con rucaparib en cáncer de ovario avanzado

  • El estudio ARIEL3 ha alcanzado con éxito su principal objetivo de mejorar la supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en inglés) mediante la revisión de la investigación realizada de tres poblaciones (tumor BRCA-mutante, HRD e intención de tratamiento global)
  • El estudio ARIEL3 también ha superado con éxito el criterio de valoración secundario clave de la PFS mejorada mediante la revisión central, independiente y a ciegas (BICR, por sus siglas en inglés) en las tres poblaciones estudiadas
  • Rucaparib mejoró la tasa de respuesta objetiva comparada con el placebo entre los participantes evaluables en las tres poblaciones
  • Los datos de control de ARIEL3 demuestran la solidez de los estudios realizados previamente con rucaparib
  • El médico y Profesor Jonathan A. Ledermann presenta hoy los resultados de ARIEL3 durante la sesión Proffered Paper sobre Cánceres Ginecológicos

Colorado (EE.UU) / Madrid, 8 de septiembre de 2017.- Clovis Oncology realiza la primera presentación de los exhaustivos datos obtenidos durante la Fase 3 de su estudio ARIEL3 de rucaparib en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), celebrado en Madrid desde el 8 al 12 de septiembre. El estudio ARIEL3 ha alcanzado con éxito los criterios de valoración primario y secundario claves, demostrando un aumento de la supervivencia libre de progresión (progression-free survival, PFS) tanto durante la revisión realizada por el investigador como durante la revisión central independiente y a ciegas (BICR) en cada una de las tres poblaciones. Los resultados serán presentados hoy por el profesor Jonathan A. Ledermann, médico y principal investigador del estudio ARIEL3 a nivel europeo y mundial. Esta ponencia tiene lugar en la sesión de comunicación abierta sobre cánceres ginecológicos que se celebra esta tarde.

“Los resultados de ARIEL3 presentados hoy por primera vez demuestran el potencial de rucaparib para prolongar el tiempo durante el cual la enfermedad está controlada en mujeres con cáncer de ovario avanzado sensible al platino”, afirma Patrick J. Mahaffy, presidente y consejero delegado de Clovis Oncology. “Es muy importante que este beneficio haya sido demostrado en las tres poblaciones ARIEL3 tanto en la revisión del investigador como en la evaluación central independiente y ciega, incluso en mujeres cuyo cáncer no presenta una mutación BRCA ni deficiencia en la recombinación homóloga. En particular, ARIEL3 muestra 13,7 meses (algo más de un año) de supervivencia media libre de progresión en todos los sujetos de la población del ensayo, según ha determinado el examen independiente y ciego. Consideramos que esto podría ser de suma importancia para las mujeres que luchan contra esta difícil enfermedad. Estamos agradecidos a los pacientes, cuidadores e investigadores que han participado en este estudio y que están trabajando estrechamente con las autoridades reguladoras europeas para poner rucaparib a disposición de las mujeres que padecen cáncer de ovario”.

“Estos resultados confirman el potencial de rucaparib para proporcionar un beneficio clínico duradero y significativo a las mujeres con cáncer de ovario avanzado, independientemente de su genética tumoral”, afirma el Dr. Jonathan Ledermann, médico y profesor de Oncología Médica, director del Cancer Research UK y UCL Cancer Trials Centre y del UCL Cancer Institute, e investigador principal del estudio ARIEL3 para Europa y a nivel mundial. “Es impresionante, y a la vez alentador, que rucaparib haya mostrado mejoras en los criterios de valoración clave primarios, secundarios y exploratorios en las tres poblaciones de pacientes de ARIEL3. También resulta significativo desde el punto de vista clínico que rucaparib no solo sostuviera la respuesta más reciente de los pacientes al platino, sino que en algunos participantes del ensayo también mejorasen dicha respuesta, incluida la eliminación radiológica del tumor residual”, añade el Profesor Ledermann.

En diciembre de 2016, Rubraca® se convirtió en el primer inhibidor PARP aprobado por la Agencia de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) como monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario avanzado con mutación BRCA nociva (germinal y/o somática) que previamente hayan sido tratados con dos o más quimioterapias. Durante el último trimestre de 2016, se presentó y aceptó una solicitud de autorización de comercialización (MAA) en Europa para Rubraca, con la misma indicación para el tratamiento del cáncer de ovario. Basándose en los resultados de ARIEL3, Clovis Oncology planea presentar una nueva solicitud de medicamento complementaria (sNDA) a la FDA para una segunda línea o indicación de tratamiento de mantenimiento posterior en cáncer de ovario a finales de octubre de 2017. Y, a principios de 2018, planea presentar una solicitud de autorización de comercialización en Europa para la indicación de tratamiento de mantenimiento.

ARIEL3 es un ensayo de doble ciego del rucaparib controlado por placebo en Fase 3 en el que participaron 564 mujeres con cáncer peritoneal primario, de las trompas de falopio u ovarios grave sensible al platino. El análisis primario de eficacia evaluó tres subgrupos moleculares definidos según su pronóstico: 1) pacientes con mutación BRCA tumoral (tBRCAmut) que incluía mutaciones germinales y somáticas del BRCA (n=196); 2) pacientes con deficiencia en la recombinación homóloga (HRD) que incluía pacientes con mutación del BRCA y sin mutación del BRCA con una alta pérdida de heterocigosidad o pacientes con altas pérdidas de heterocigosidad de inicio tardío (LOH) (n=354) y, por último, 3) población con intención de someterse a tratamiento o todos los pacientes tratados en el ARIEL3 (n=564).

A continuación se presenta un cuadro y un resumen de los análisis primarios de eficacia y los criterios de evaluación exploratorios de la supervivencia libre de progresión seleccionados para los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1 en cada una de las revisiones de los investigadores, que fue el análisis primario de ARIEL3, y BICR, un criterio de valoración secundario clave del estudio. Todos estos análisis, y sus respectivas curvas de Kaplan-Meier, se incluirán en la presentación de hoy del profesor Ledermann.

ARIEL3
Población de análisis

 

PFS en el examen del investigador

(Criterio de valoración primario)

 

PFS en el examen central independiente ciego

(Criterio de valoración secundario clave)

Análisis primario

 

 

Cociente de riesgos

 

PFS media (meses)

Rucaparib frente a placebo

 

Cociente de riesgos

 

PFS media (meses)

Rucaparib frente a placebo

tBRCAmut

(n=196)

 

0,23; p< 0,0001

 

16,6 frente a 5,4

 

0,20; p< 0,0001

 

26,8 frente a 5,4

HRD

(n=354)

 

0,32; p< 0,0001

 

13,6 frente a 5,4

 

0,34; p< 0,0001

 

22,9 frente a 5,5

Intención de tratamiento

(n=564)

 

0,36; p< 0,0001

 

10,8 frente a 5,4

 

0,35; p< 0,0001

 

13,7 frente a 5,4

Análisis exploratorios

BRCAwt / LOH alta

(n=158)

 

0,44; p< 0,0001

 

9,7 frente a 5,4

 

0,55; p=0,0135

 

11,1 frente a 5,6

BRCAwt / LOH baja
(n=161)

 

0,58; p=0,0049

 

6,7 frente a 5,4

 

0,47; p=0,0003

 

8,2 frente a 5,3

PFS: supervivencia libre de progresión; tBRCAmut: mutación BRCA tumoral; HRD: deficiencia en la recombinación homóloga; BRCAwt: BRCA sin mutación; LOH: pérdida de heterocigosidad


Mejora significativa en la supervivencia sin progresión en la población de pacientes de tBRCAmut

Los resultados clínicos más sólidos se observaron en los pacientes de ARIEL3 con una mutación BRCA somática o de estirpe germinal (n=196). En la revisión del investigador, el grupo de rucaparib alcanzó satisfactoriamente una relevancia estadística frente al grupo de placebo para el criterio de valoración primario de la PFS, con un cociente de riesgos de 0,23 (95 % CI, 0,16-0,34; p< 0,0001). La PFS media para los pacientes de tBRCAmut tratados con rucaparib fue de 16,6 meses (95 % CI, 13,4-22,9) frente a los 5,4 meses (95 % CI, 3,4-6,7) de los que recibieron placebo.

En el BICR, el grupo de rucaparib mejoró la PFS con respecto al grupo de placebo con un cociente de riesgos de 0,20 (95 % CI, 0,13-0,32; p< 0,0001). La PFS media para los pacientes de tBRCAmut tratados con rucaparib fue de 26,8 meses (95 % CI, 19,2-NR) frente a los 5,4 meses (95 % CI, 4,9-8,1) de los que recibieron placebo.

No se observaron discrepancias en los resultados de las poblaciones BRCA germinal (n=130) y BRCA somático (N=56).

Mejora significativa en la supervivencia sin progresión en la población de pacientes de HRD

Esta población incluía pacientes con una mutación germinal o somática del BRCA, así como pacientes con tumores BRCA sin mutación (BRCAwt), pero que se han establecido como HRD según se define en un ensayo de la Foundation Medicine (n=354). En el examen del investigador, el grupo de rucaparib alcanzó satisfactoriamente la relevancia estadística frente al grupo de placebo para el criterio de valoración primario de la PFS, con un cociente de riesgos de 0,32 (95 % CI, 0,24-0,42; p< 0,0001). La PFS media para los pacientes de HRD tratados con rucaparib fue de 13,6 meses (95 % CI, 10,9-16,2) frente a los 5,4 meses (95 % CI, 5,1-5,6) de los que recibieron placebo.

En el BICR, el grupo de rucaparib mejoró la PFS con respecto al grupo de placebo con un cociente de riesgos de 0,34 (95 % CI, 0,24-0,47; p< 0,0001). La PFS media para los pacientes de HRD tratados con rucaparib fue de 22,9 meses (95 % CI, 16,2-NR) frente a los 5,5 meses (95 % CI, 5,1-7,4) de los que recibieron placebo.

Mejora significativa en la supervivencia sin progresión en todos los pacientes estudiados

Rucaparib también demostró una relevancia significativa en los 564 pacientes que participaron en el estudio. En el examen de investigador, el grupo de rucaparib alcanzó satisfactoriamente la relevancia estadística frente al grupo de placebo para el criterio de valoración primario de la PFS, con un cociente de riesgos de 0,36 (95 % CI, 0,30-0,45; p< 0,0001). La PFS media para todos los pacientes tratados con rucaparib fue de 10,8 meses (95 % CI, 8,3-11,4) frente a los 5,4 meses (95 % CI, 5,3-5,5) de los que recibieron placebo.

En el BICR, el grupo de rucaparib mejoró la PFS con respecto al grupo de placebo con un cociente de riesgos de 0,35 (95 % CI, 0,28-0,45; p< 0,0001). La PFS media para todos los pacientes que participaron en ARIEL3 y que fueron tratados con rucaparib fue de 13,7 meses (95 % CI, 11,0-19,1) frente a los 5,4 meses (95 % CI, 5,1-5,5) de los que recibieron placebo.


Criterio de valoración de PFS exploratorio alcanzado en el subgrupo BRCAwt/LOH alta

El criterio de valoración de PFS exploratorio se alcanzó en los 158 identificados como BRCAwt LOH alta. En el examen de investigador, el grupo de rucaparib alcanzó satisfactoriamente su criterio de valoración frente al grupo de placebo para el criterio de valoración primario de PFS, con un cociente de riesgos de 0,44 (95 % CI, 0,29-0,66; p< 0,0001). La PFS media para estos pacientes tratados con rucaparib fue de 9,7 meses (95 % CI, 7,9-13,1) frente a los 5,4 meses (95 % CI, 4,1-5,7) de los que recibieron placebo.

En el BICR, el grupo de rucaparib mejoró la PFS con respecto al grupo de placebo con un cociente de riesgos de 0,55 (95% CI, 0,35-0,89; p=0,0135). La PFS media para estos pacientes tratados con rucaparib fue de 11,1 meses (95 % CI, 8,2-NR) frente a los 5,6 meses (95 % CI, 2,9-8,2) de los que recibieron placebo.

Criterio de valoración de PFS exploratorio alcanzado en el subgrupo BRCAwt/LOH baja

El criterio de valoración de PFS exploratorio se alcanzó en los 161 identificados como BRCAwt LOH baja. En el examen de investigador, el grupo de rucaparib alcanzó satisfactoriamente su criterio de valoración frente al grupo de placebo para el criterio de valoración primario de PFS, con un cociente de riesgos de 0,58 (95 % CI, 0,40-0,85; p= 0,0049). La PFS media para estos pacientes tratados con rucaparib fue de 6,7 meses (95 % CI, 5,4-9,1) frente a los 5,4 meses (95 % CI, 5,3-7,4) de los que recibieron placebo.

En el BICR, el grupo de rucaparib mejoró la PFS con respecto al grupo de placebo con un cociente de riesgos de 0,47 (95% CI, 0,31-0,71; p=0,0003). La PFS media para estos pacientes tratados con rucaparib fue de 8,2 meses (95 % CI, 5,6-10,1) frente a los 5,3 meses (95 % CI, 2,8-5,5) de los que recibieron placebo.

Criterio de valoración exploratorio de la tasa de respuesta

La participación en el ARIEL3 incluyó un tercio de pacientes que habían logrado una respuesta completa a su terapia previa con platino, y dos tercios de pacientes que habían logrado una respuesta parcial a su terapia previa con platino. De los que habían logrado una respuesta parcial, el 37% padecía una enfermedad cuantificable en el momento de la participación y, por tanto, era posible evaluar su respuesta. En el examen RECISTv1.1 evaluado por investigador, la tasa de respuesta objetiva confirmada (ORR) en el grupo tBRCAmut tratado con rucaparib fue del 38% (15/40). De estos, el 18% (7/40) había respondido totalmente. Esto se correspondía con el 9% (2/23) de la tasa de respuesta general (ORR) en el grupo de placebo (p=0,0055) y el 0 % de respuestas completas. La tasa de respuesta general confirmada (ORR) en el grupo HRD tratado con rucaparib fue del 27% (10/85). De estos, el 12% (10/85) fueron respuestas completas. Esto se correspondía con el 7% (3/41) de la tasa de respuesta general (ORR) en el grupo de placebo (p=0,05) y el 0 % de respuestas completas. Por último, entre la población con intención de someterse al tratamiento, el índice de respuesta general confirmado en pacientes tratados con rucaparib fue del 18% (26/141). De estos, el 7% (10/141) fueron respuestas completas. Esto se correspondía con el 8% (5/66) de la tasa de respuesta general (ORR) en el grupo de placebo (p=0,05) y el 2% (1/66) de respuestas completas.

Las respuestas RECIST no fueron evaluadas en un examen ciego independiente.

Resumen de la seguridad de ARIEL3

Los efectos adversos más comunes del tratamiento (TEAE) de grado ?3 registrados en pacientes tratados con rucaparib en el estudio ARIEL3 fueron anemia/reducción de la hemoglobina (19%), incremento de aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa (ALT/AST) (10%), neutropenia (7%), astenia/fatiga (7%), trombocitopenia (5%), vómitos (4%) y náuseas (4%). El índice de abandono por TEAE (excluyendo la progresión de la enfermedad) fue del 13,4% para los pacientes tratados con rucaparib y del 1,6 % para el grupo de placebo. El índice de síndrome mielodisplásico provocado por el tratamiento (MDS)/leucemia mieloide aguda (AML) en el grupo de rucaparib fue <1% (3/372), y ningún paciente del grupo de placebo experimentó ninguno de estos trastornos como consecuencia del tratamiento.

Sobre el ensayo clínico ARIEL3

El estudio pivotal ARIEL3 de rucaparib es un estudio confirmatorio aleatorizado de doble ciego que compara los efectos de rucaparib con el placebo para evaluar si rucaparib, suministrado como tratamiento de mantenimiento a pacientes de cáncer de ovario sensibles al platino, puede prolongar el tiempo durante el cual la enfermedad está controlada después de una respuesta completa o parcial a la quimioterapia con platino. En el estudio participaron 564 pacientes con cáncer peritoneal primario, de trompa de falopio u ovárico epitelial grave. Para ser incluidos en el estudio, los participantes tenían que haber recibido previamente al menos dos ciclos de tratamiento con platino, ser sensibles al penúltimo cliclo de platino y haber alcanzado una respuesta completa o parcial al ciclo con platino más reciente. No existían criterios de selección genómica para este estudio. Los participantes del ensayo fueron asignados aleatoriamente en una proporción 2:1 para recibir 600 miligramos de rucaparib dos veces al día (BID) o placebo.

 

Sobre rucaparib

Rucabarip es un inhibidor oral de moléculas pequeñas de PARP1, PARP2 y PARP3 desarrolladas en el cáncer ovárico, así como en otras indicaciones tumorales sólidas. En diciembre de 2016, rucaparib se convirtió en el primer inhibidor PARP aprobado por la FDA como monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer ovárico avanzado con mutación BRCA nociva (germinal y/o somática) que hubieran sido tratados con dos o más quimioterapias previas. Durante el cuarto trimestre de 2016, la solicitud de autorización de comercialización (MAA) en Europa para rucaparib fue presentada y aceptada para su revisión en la misma indicación para tratamiento de cáncer ovárico. A finales de octubre de 2017, Clovis Oncology planea presentar una solicitud de medicamento nuevo complementaria en Estados Unidos para una segunda línea o indicación de tratamiento de mantenimiento posterior en cáncer ovárico basándose en los resultados de ARIEL3, y a principios de 2018, planea presentar una solicitud de autorización de comercialización en Europa para la indicación de tratamiento de mantenimiento después de recibir una potencial aprobación para la indicación de tratamiento. Los estudios de inscripción abierta o bajo consideración incluyen cáncer ovárico, de próstata, mama, pancreático, gastroesofágico, de vejiga, de pulmón y urotelial. Clovis también está desarrollando rucaparib en pacientes con tumores BRCA mutante y otras deficiencias de reparación de ADN más allá de BRCA, normalmente denominadas deficiencias de recombinación homólogas o HRD (por sus siglas en inglés). Clovis posee los derechos de rucaparib en todo el mundo.

 

Sobre el cáncer de ovario

El cáncer de ovario es el sexto cáncer más mortal entre las mujeres en Europa,i donde más de 65.000 mujeres son diagnosticadas cada año.ii El cáncer ovárico es difícil de tratar y la mayoría de las mujeres sufren recaídas después de someterse a cirugía y quimioterapia. Entre el 80 y el 85% de las mujeres diagnosticadas en los últimos estadios de la enfermedad (III y IV) presentan resultados especialmente desfavorables.iii Aproximadamente una de cada cuatro mujeres con cáncer ovárico presenta una mutación del BRCA de estirpe germinal o somática,iv y se requieren nuevas opciones de tratamiento para tratar a poblaciones de pacientes concretas.

 

Sobre Clovis Oncology

Clovis Oncology, Inc.es una compañía biofarmacéutica centrada en la adquisición, desarrollo y comercialización de agentes anticancerígenos innovadores en EE. UU., Europa y otros mercados internacionales. Clovis Oncology dirige programas de desarrollo a subconjuntos específicos de poblaciones con cáncer y, al mismo tiempo, desarrolla, junto con sus socios, herramientas de diagnóstico para ofrecer un compuesto en desarrollo a la población que más probablemente se beneficiará de su uso. La sede de Clovis Oncology está en Boulder, Colorado, y cuenta con oficinas en San Francisco, California y Cambridge (Reino Unido).

Para más información: clovisoncology.com .

 

i Organización Mundial de la Salud. Globocan 2012: incidencia estimada de cáncer, mortalidad y prevalencia mundial en 2012. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx
ii Ferlay J, et alEur J Cancer 2013;49:1374–1403
iii American Cancer Society. Índices de supervivencia para cáncer ovárico, por estadio. https://www.cancer.org/cancer/ovarian-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html
iv Pennington KP, Walsh T, Harrell MI, et al. Las mutaciones de estirpe germinal y somática en los genes de recombinación homóloga predicen la respuesta de platino y la supervivencia en los carcinomas ováricos, peritoneales y de las trompas de falopio. Clin Cancer Res. 2014;20(3):764-775.

 

 

 Las declaraciones incluidas en este comunicado de prensa no son descripciones de hechos históricos relativos a Clovis Oncology, son declaraciones a futuro que reflejan las creencias y expectativas actuales de gestión efectuadas según los principios de puerto seguro de la Ley de reforma de litigios sobre valores privados de 1995 de Estados Unidos. Entre los ejemplos de declaraciones a futuro incluidas en este comunicado de prensa hay, entre otras, declaraciones sobre nuestra expectativa de plazo para la presentación de la solicitud de medicamento nuevo complementaria para rucaparib, la aprobación europea de rucaparib para la indicación de tratamiento y la presentación de una solicitud de autorización de comercialización para una segunda línea o indicación de mantenimiento posterior de rucaparib. Estas declaraciones a futuro implican riesgos e incertidumbres importantes que podrían hacer que nuestros resultados, rendimiento o logros futuros difiriesen considerablemente de lo expresado o implicado en las declaraciones a futuro. Entre dichos riesgos e incertidumbres existen, entre otros, las incertidumbres inherentes a los programas de desarrollo clínico para nuestros medicamentos candidatos, incluido el resultado de ensayos clínicos, si los estudios futuros serán coherentes con las conclusiones de los estudios hasta la fecha, las correspondientes vías de desarrollo para nuestros análisis diagnósticos con fines terapéuticos, el plazo de disponibilidad de los datos de nuestros ensayos clínicos y los resultados de nuestros ensayos clínicos, el inicio, participación y plazo de nuestros ensayos clínicos programados, las acciones del FDA, el EMA u otras autoridades regulatorias sobre la aprobación de las solicitudes de medicamentos que pueden presentarse, así como sus decisiones que podrían afectar al etiquetado de los fármacos, la fijación de precios y el reembolso, y otros asuntos que podrían afectar a la disponibilidad o potencial comercial de nuestros medicamentos candidatos o análisis diagnósticos con fines terapéuticos. Clovis Oncology no actualiza ni revisa ninguna declaración a futuro. En la documentación presentada por Clovis Oncology  a la Comisión de Valores y Bolsa encontrará una descripción adicional de los riesgos e incertidumbres, incluido su informe anual en el formulario 10-K y sus informes en el formulario 10-Q y formulario 8-K.

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