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Notas de Prensa  

Oncología. 30 de abril de 2019
Cáncer de mama y cáncer gástrico her2 positivo

Daiichi Sankyo anuncia dos publicaciones en The Lancet Oncology sobre los resultados de Fase 1 de expansión de dosis de [fam ] trastuzumab deruxtecán (DS-8201) en cáncer metastásico de mama y gástrico HER2 positivo

  • Los pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo tratados previamente con T-DM1 alcanzaron con [fam?] trastuzumab deruxtecán una tasa confirmada de respuesta global del 59,5% y una tasa de control de la enfermedad del 93,7%, con una mediana de duración de la respuesta de 20,7 meses
  • Los resultados obtenidos en pacientes con cáncer gástrico metastásico HER2 positivo tratados previamente con trastuzumab revelaron una tasa de respuesta global confirmada de 43,2% y una tasa de control de la enfermedad de 79,5%, con una mediana de duración de la respuesta de 7,0 meses con [fam?] trastuzumab deruxtecán
  • Se encuentran en marcha estudios pivotales de fase 2 DESTINY-Breast01 (reclutamiento finalizado)- y de fase 3 -DESTINY-Breast02 y DESTINY-Breast03- en cáncer de mama metastásico HER2 positivo
  • Se encuentra en marcha un estudio pivotal de fase 2 –DESTINY-Gastric01- en cáncer gástrico avanzado HER2 positivo

Madrid, 30 de abril de 2019. - Daiichi Sankyo ha anunciado la publicación de dos manuscritos en The Lancet Oncology que informan sobre los resultados a largo plazo de seguridad y eficacia de la fase 1 de[fam-] trastuzumab deruxtecan (DS-8201), un medicamento inmunoconjugado (ADC) en investigación dirigido al receptor HER2 en pacientes fuertemente pretratadas con cáncer metastásico de mama y cáncer gástrico HER2 positivo.

Resultados en el cáncer de mama HER2 positivo

"Para los pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo que progresa después de trastuzumab, pertuzumab y T-DM1, el tratamiento óptimo no está claramente definido y las opciones pueden ser limitadas" afirmó el autor principal del estudio, Kenji Tamura, MD, PhD, Servicio de Oncología médica y de la mama del National Cancer Center Hospital, Tokio, Japón. "Estos resultados demuestran tasas preliminares de respuesta clínicamente significativas con una duración impresionante de la respuesta, apoyando el futuro desarrollo y sugiriendo un papel potencial para el [fam-] trastuzumab deruxtecán como una opción de terapia dirigida al receptor HER2 en este contexto".

Asimismo, se publicaron los resultados de seguridad de 115 pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo que habían recibido al menos una dosis de 5,4 o 6,4 mg/kg de [fam?] trastuzumab deruxtecán en la primera o segunda parte del estudio. Los eventos adversos más frecuentes (?30 por ciento, cualquier grado) consistieron en náuseas (79,0%), disminución del apetito (56,0%), vómitos (52,0%), alopecia (47,0%), fatiga (44,0%), anemia (40,0%), diarrea (38,0%) y estreñimiento (37,0%). El 50,0% de las pacientes experimentaron un evento adverso de grado ?3 y el 19,0% sufrió un evento adverso grave, incluido el 2,9% que experimentó un evento de grado 5 (se incluyen dos casos previamente notificados de neumonitis relacionada con el medicamento). Cualquier caso de enfermedad pulmonar intersticial (ILD)/neumonitis que se notifique durante el programa de desarrollo clínico de [fam?] trastuzumab deruxtecán se somete a la evaluación de un comité de adjudicación independiente; asimismo, se dispone de un programa formal de vigilancia y control con análisis continuos para caracterizar el riesgo de manera óptima. En una presentación sobre la caracterización del riesgo de ILD entre pacientes con cáncer de mama metastásico tratadas con la dosis recomendada de 5,4 mg/kg, expuesta en el Simposio sobre Cáncer de Mama de San Antonio (SABCS) en diciembre de 2018, se apreció una incidencia total del 5,6%; la mayoría de los casos eran de grado 1 y 2, el 1,1% de grado 3 o superior (incluido un (1) caso de grado 5) (póster n.º P6-17-06).[1]

Resultados en el cáncer gástrico HER2 positivo

"Estos resultados son alentadores, dadas las limitadas opciones para los pacientes con cáncer gástrico avanzado HER2 positivo que progresan tras los regímenes de tratamiento iniciales, incluyendo el trastuzumab", destacó el autor principal del estudio, Kohei Shitara, MD, del National Cancer Center Hospital East, Chiba, Japón. "No hay otras terapias anti-HER2 aprobadas para el cáncer gástrico más allá del trastuzumab, y estos datos apoyan el estudio adicional del [fam-] trastuzumab deruxtecan en estos pacientes".

Asimismo se presentaron los resultados de seguridad de los 44 pacientes con cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica HER2 positivo que habían recibido al menos un dosis de 5,4 o 6,4 mg/kg de [fam?] trastuzumab deruxtecán en la primera o segunda parte del estudio. Los eventos adversos más frecuentes (?30%, cualquier grado) consistieron en náuseas (70,0%), disminución del apetito (68,0%), disminución del recuento leucocitario (42,0%), anemia (41%), disminución del recuento plaquetario (35,0%) y estreñimiento (30,0%). El 64,0% de los pacientes experimentaron un evento adverso de grado ?3, y el 25,0% sufrió un evento adverso grave. Se produjeron dos muertes por eventos adversos relacionados con el tratamiento TEAE (una por neumonía y otra por progresión de la enfermedad), y ninguna se consideró relacionada con el medicamento.

"Estos resultados a largo plazo de la fase 1 respaldan nuestro actual programa pivotal de desarrollo con [fam?] trastuzumab deruxtecán cáncer metastásico de mama y gástrico HER2 positivo, donde las necesidades de tratamiento aún no han sido satisfechas", afirmó Gilles Gallant, BPharm, PhD, vicepresidente, director del Equipo Global de DS-8201, Investigación y Desarrollo en Oncología, Daiichi Sankyo. "Nuestro estudio pivotal de fase 2 DESTINY-Breast01 ha completado el reclutamiento y nuestros ensayos de fase 3 DESTINY-Breast02 y DESTINY-Breast03 están en curso para evaluar más a fondo [fam-] trastuzumab deruxtecan en el cáncer de mama metastásico HER2 positivo. También estamos reclutando pacientes con cáncer gástrico avanzado HER2 positivo tratados previamente con trastuzumab en el estudio pivotal de fase 2 DESTINY-Gastric01".

Necesidad insatisfecha en cáncer de mama y gástrico HER2 Positivo

Aproximadamente uno de cada cinco cánceres de mama y gástrico (20 por ciento) es positivo para HER2 (IHC3+ o IHC2+/ISH+).[2],[3] HER2 es una proteína promotora del crecimiento del receptor de la tirosina quinasa que se encuentra en la superficie de algunas células cancerosas y que está asociada con una enfermedad más agresiva y de peor pronóstico.[4],[5] Para calificar un tumor como HER2 positivo, se suelen analizar las células cancerosas con uno de dos métodos: inmunohistoquímica (IHC) o hibridación fluorescente in situ (FISH). Los resultados del análisis IHC se notifican así: 0, IHC 1+, IHC 2+ o IHC 3+. El hallazgo de IHC 3+ se considera positivo para HER2, el hallazgo de IHC 2 + se sitúa en el límite y normalmente se confirma a través de un análisis FISH positivo.3,4

Varias necesidades de tratamiento no satisfechas permanecen hoy en día en el cáncer de mama metastásico HER2 positivo. Muchos de los cánceres de mama HER2 positivos eventualmente avanzan hasta el punto en que ningún tratamiento HER2 dirigido y aprobado actualmente, sigue controlando la enfermedad;[6] después del tratamiento con trastuzumab, pertuzumab y T-DM1, el tratamiento óptimo está menos definido y las opciones parecen ser limitadas.[7]        

El cáncer gástrico que expresa HER2 también es un área con una necesidad médica insatisfecha, pues los avances en el tratamiento han sido escasos, en gran parte debido a la complejidad genética y la heterogeneidad de esta enfermedad.[8] En la actualidad, no existen tratamientos aprobados dirigidos al receptor HER2 para pacientes con cáncer gástrico HER2 positivo que hayan progresado al tratamiento con trastuzumab.

 

Acerca del estudio de fase 1 con [fam?] trastuzumab deruxtecán

Actualmente, un estudio abierto, de dos partes y fase 1 está evaluando [fam-] trastuzumab deruxtecan en pacientes con tumores sólidos avanzados/no resecables o metastásicos que son refractarios/intolerantes al tratamiento estándar, o en quienes un tratamiento estándar no esté disponible. Los objetivos primarios de la parte de escalada de dosis del estudio fueron evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la actividad del [fam-] trastuzumab deruxtecan y determinar la dosis recomendada para la expansión. Estos datos fueron publicados en The Lancet Oncology.[9]

En la parte de expansión de dosis del estudio se está evaluando [fam-] trastuzumab deruxtecan en dos dosis recomendadas (5.4 mg/kg y 6.4 mg/kg) en cinco cohortes que incluyen, pacientes con cáncer avanzado o metastásico de mama o cáncer gástrico HER2 positivo, cáncer de mama con baja expresión HER2 y otros tumores sólidos con expresión HER2. Se ha completado el reclutamiento de pacientes con cáncer de mama y cáncer gástrico/gastroesofágico HER2 positivo. En total, 292 pacientes se han reclutado en este estudio de fase 1 de [fam-] trastuzumab deruxtecan. Para más información sobre el estudio, visite ClinicalTrials.gov.

 

Acerca del [fam?] trastuzumab deruxtecán

El [fam?] trastuzumab deruxtecán (DS-8201; solo [fam?] trastuzumab deruxtecán en Estados Unidos; trastuzumab deruxtecán en otras regiones del mundo) es el producto líder de la franquicia de ADC en fase de investigación de Daiichi Sankyo Cancer Enterprise y el programa más avanzado de la plataforma científica ADC de AstraZeneca. 

Los ADC son medicamentos dirigidos contra el cáncer que administran quimioterapia citotóxica ("payload") a las células cancerosas a través de un enlazador unido a un anticuerpo monoclonal que se une a una diana específica expresada en la membrana de las células cancerosas. Diseñado utilizando la tecnología patentada DXd ADC de Daiichi Sankyo, [fam-] trastuzumab deruxtecan está compuesto por un anticuerpo HER2 humanizado unido a un nuevo inhibidor de la topoisomerasa I (payload) por un enlazador basado en tetrapéptidos. Está diseñado para dirigir y administrar quimioterapia dentro de las células cancerosas y reducir la exposición sistémica del payload citotóxico (o quimioterapia), en comparación con la forma en que se administra habitualmente la quimioterapia.                                                                                                   

En Norteamérica, Europa y Asia se está llevando a cabo un programa amplio e integral de desarrollo del [fam?] trastuzumab deruxtecán, que abarca cinco estudios pivotales. El [Fam-] trastuzumab deruxtecan se encuentra en la fase pivotal 3 de desarrollo en pacientes con cáncer de mama metastásico con baja expresión HER2 previamente tratados versus la elección del investigador (DESTINY-Breast04); fase 3 de desarrollo en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo frente a ado-trastuzumab emtansina (T-DM1) (DESTINY-Breast03), y fase 3 de desarrollo en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo posterior a T-DM1 frente a la elección del investigador (DESTINY-Breast02). El [Fam-] trastuzumab deruxtecan también se encuentra en la fase 2 de desarrollo pivotal para el cáncer de mama metastásico HER2 positivo resistente o refractario a T-DM1 (DESTINY-Breast01); fase 2 de desarrollo pivotal para cáncer gástrico avanzado HER2 positivo resistente o refractario al trastuzumab (DESTINY-Gastric01); desarrollo de fase 2 para cáncer colorrectal avanzado que expresa HER2; fase 2 de desarrollo en el cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC) no escamoso con sobrexpresión de HER2 o en el NSCLC metastásico con HER2 mutado; y desarrollo de fase 1 en combinación con nivolumab para cáncer de mama y vejiga metastásico que expresa HER2. 

La Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (U.S. Food and Drug Administration, FDA) ha otorgado la designación del tratamiento innovador (breakthrough therapy) al [fam?] trastuzumab deruxtecán para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico HER2 positivo previamente tratados con trastuzumab y pertuzumab y con progresión de la enfermedad después de T-DM1, y la designación de vía rápida (fast track) para el tratamiento del cáncer de mama irresecable y/o metastásico HER2 positivo de pacientes que hayan progresado después de haber recibido tratamiento previo con terapias dirigidas al receptor HER2, incluido T-DM1. El Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón (MHLW) ha concedido la designación de SAKIGAKE (vía rápida) al [fam?] trastuzumab deruxtecán para el tratamiento del cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica avanzado HER2 positivo. 

El [fam?]  trastuzumab deruxtecán es un medicamento en investigación que no ha sido aprobado para ninguna indicación en ningún país. No se han establecido su seguridad y su eficacia.

 

Referencias 

[1] Powell C. et al. 2018 San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS). Poster Session. #P6-17-06.

[2] Sledge, et al. J Clin Oncol. 2014; 32:1-8.

[3] American Cancer Society. Tests for Stomach Cancer. 2017.

[4] American Cancer Society (ACS) Breast Cancer Overview 2018

[5] Tandon et al. J Clin Oncol. 1989;7: 1120–8.

[6] DeMelo Gagliato, D. et al. Oncotarget. 2017; 7,39: 64431-46

[7] NCCN Guidelines. Breast Cancer. Version 3.2018. October 25, 2018.

[8] Lordick F, et al. Cancer Treatment Reviews. 2014. 40(6): 692–700

[9] Doi T, et al. Lancet Oncol. 2017. 18(11);1512–22.

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