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Notas de Prensa  

Nefrología. 10 de junio de 2020
Alnylam presenta los resultados positivos de la fase iii del estudio illuminate-a de lumasiran, un fármaco de arni en investigación para el tratamiento de la hiperoxaluria primaria de tipo 1

Alnylam presenta los resultados positivos de la fase III del estudio ILLUMINATE-A de lumasiran, un fármaco de ARNi en investigación para el tratamiento de la hiperoxaluria primaria de tipo 1

- Lumasiran cumplió el criterio de valoración principal con una reducción media del 53,5 por ciento de la concentración de oxalato en la orina en comparación con el placebo y exhibió una reducción del 65,4 por ciento respecto a los valores basales -

- El 84 por ciento de los pacientes tratados con lumasiran alcanzaron concentraciones normales o casi normales de oxalato en la orina y más de la mitad de los pacientes consiguieron normalizarse, en comparación con el cero por ciento de los pacientes en el grupo del placebo-

- Lumasiran demostró un perfil favorable de seguridad y tolerabilidad-

Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: ALNY), la empresa líder en fármacos de ARNi, ha comunicado los resultados positivos del estudio de fase III ILLUMINATE-A de lumasiran, un fármaco de ARNi en investigación dirigido a la hidroxiácido oxidasa 1 (HAO1) —el gen que codifica la glicolato oxidasa (GO)— que se encuentra en fase de desarrollo para el tratamiento de la hiperoxaluria primaria de tipo 1 (PH1). Los datos clínicos se presentaron en una sesión en el Congreso Internacional de la Asociación Renal Europea y la Asociación Europea de Diálisis y Trasplantes (ERA-EDTA) que se ha celebrado de forma virtual del 6 al 9 de junio.

Lumasiran cumplió el criterio de valoración principal del estudio ILLUMINATE-A con una reducción media del 53,5 por ciento en la concentración de oxalato en la orina en relación con el placebo (p = 1,7 × 10-14) y exhibió una reducción media del 65,4 por ciento en la concentración de oxalato en la orina respecto a los valores basales. Se cumplieron todos los criterios de valoración secundarios, incluida la proporción de pacientes que alcanzaron casi la normalización (84 por ciento) o la normalización (52 por ciento) del oxalato en la orina, en comparación con el cero por ciento en el grupo del placebo. La administración de lumasiran se asoció a un perfil favorable de seguridad y tolerabilidad, sin acontecimientos adversos (AA) graves y con reacciones leves en el lugar de la inyección (RLI) como el AA más frecuente relacionado con el fármaco.

La HP1 es una enfermedad ultraminoritaria causada por la producción excesiva de oxalato, y las concentraciones elevadas de oxalato en la orina se asocian a una progresión hacia la insuficiencia renal terminal y otras complicaciones sistémicas.1,2

Basandose en los resultados del estudio ILLUMINATE-A, Alnylam presentó una solicitud de registro (New Drug Application, NDA) ante la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. La FDA otorgó una revisión prioritaria para esta solicitud y estableció como fecha de actuación el 3 de diciembre de 2020 en virtud de la Ley de Aranceles de Usuarios de Medicamentos Recetados (Prescription Drug User Fee Act, PDUFA). Además, se ha presentado la solicitud de autorización de comercialización (Marketing Authorisation Application, MAA) ante la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), que la ha validado y le ha asignado la designación de evaluación acelerada.

«Nos complace comunicar los resultados positivos del estudio de fase III ILLUMINATE-A de lumasiran. Las reducciones sustanciales y sostenidas de las concentraciones de oxalato en la orina y el plasma demuestran que lumasiran aborda la fisiopatología de la HP1 reduciendo la producción del metabolito tóxico responsable de las manifestaciones de esta enfermedad grave y progresiva. Por consiguiente, creemos que lumasiran cuenta con el potencial para producir un impacto favorable en las manifestaciones de la enfermedad, como nefrocalcinosis y cálculos renales, y la progresión general de la enfermedad, que seguiremos evaluando en el programa ILLUMINATE que está curso», dijo Akshay Vaishnaw, M.D., Ph.D., presidente de I+D de Alnylam. «El estudio ILLUMINATE-A es el sexto estudio positivo de fase III de un fármaco de ARNi en investigación, y creemos que confirma el potencial de transformación de esta modalidad terapéutica como una clase completamente nueva de medicamentos».

«Para quienes sufren HP1, la hiperproducción continua de oxalato puede tener efectos devastadores en los riñones y otros órganos. Las estrategias actuales de manejo de la enfermedad apuntan a disminuir el daño en los riñones, con el trasplante de hígado como único medio para corregir la deficiencia metabólica y normalizar la alta producción de oxalato. A medida que los pacientes se acercan a la insuficiencia renal terminal, pueden requerir diálisis intensiva a modo de transición para llegar a un doble trasplante de hígado y riñón», dijo el catedrático Jaap Groothoff, M.D., Ph.D., jefe del departamento de Nefrología Pediátrica en el Hospital de Niños Emma, Ámsterdam UMC, Universidad de Ámsterdam, Países Bajos. «De acuerdo con los resultados del estudio ILLUMINATE-A, lumasiran muestra potencial para reducir sustancialmente la sobreproducción de oxalato, la causa de la insuficiencia renal progresiva en la HP1. Se espera que la reducción en la producción hepática de oxalato confiera un beneficio clínico a los pacientes con HP1 y pueda cambiar el curso de la enfermedad».


Resultados de eficacia

En el estudio ILLUMINATE-A (N = 39), lumasiran cumplió el criterio de valoración principal de reducción de la concentración de oxalato en la orina de 24 horas del mes 3 al mes 6 (promediado entre los momentos de evaluación) en comparación con el placebo y todos los criterios de valoración secundarios. Concretamente, el tratamiento con lumasiran (N = 26) en pacientes con HP1 de seis años de edad o más con una filtración glomerular estimada (FGe) superior o igual a 30 ml/min/1,73 m2 dio lugar a una reducción media del 65,4 por ciento en la concentración de oxalato en la orina respecto a los valores basales, con una diferencia media entre tratamientos del 53,5 por ciento en comparación con el placebo (N = 13; p = 1,7 × 10-14). La reducción media máxima con lumasiran fue del 76 por ciento, similar a los resultados (del 75 al 76 por ciento) informados en los estudios de fase I/II y fase II de extensión sin enmascaramiento (open-label extension, OLE) con un método de ensayo diferente. Lumasiran también mostró una reducción media del 62,5 por ciento en el cociente oxalato:creatinina en la orina de 24 horas —una medida alternativa de la excreción urinaria de oxalato— respecto a los valores basales, con una diferencia media entre tratamientos del 51,8 por ciento en relación con el placebo (p = 5,0 × 10–10). La mayoría de los pacientes aleatorizados a lumasiran (21/25 o el 84 por ciento) alcanzaron concentraciones de oxalato en orina iguales o inferiores a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (1,5 × LSN = 0,77 mmol/24 h/1,73 m2) (p = 8,3 × 10-7). Aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con lumasiran (13/25 o el 52 por ciento) alcanzaron concentraciones de oxalato en orina dentro del intervalo normal (inferiores o iguales a 0,514 mmol/24 h/1,73 m2) (p = 0,001). Por el contrario, ninguno de los pacientes en el grupo del placebo alcanzó concentraciones de oxalato normales o casi normales. Lumasiran ocasionó una reducción rápida y sostenida de las concentraciones plasmáticas de oxalato en pacientes cuyo oxalato plasmático basal era igual o superior a 1,5 veces el límite inferior de cuantificación; los pacientes tratados con lumasiran (N = 23) presentaron una reducción del oxalato plasmático del 39,8 por ciento frente al 0,3 por ciento de los pacientes tratados con placebo (N = 10) (p = 2,9 × 10-8).

 

En un análisis de subgrupos preespecificado del criterio de valoración principal, lumasiran exhibió un efecto terapéutico uniforme en comparación con el placebo en todos los subgrupos, incluida la función renal basal. Tal como se esperaba, dado que la duración del estudio fue de 6 meses, las tasas de FGe y los episodios de cálculos renalesa fueron similares entre ambos grupos de tratamiento. A los seis meses, 3 de 22 pacientes tratados con lumasiran evaluables presentaron signos tempranos de mejoras unilaterales y bilaterales en la nefrocalcinosis, en un análisis preespecificado de este criterio de valoración exploratorio, lo que incluyó a un paciente del grupo de lumasiran que presentó una mejora de grado 2 en un riñón y una mejora de grado 1 en el otro riñón. Por el contrario, no se informó ninguna mejora de la nefrocalcinosis en los pacientes tratados con placebo evaluables (N = 12), y un paciente tratado con placebo sufrió un empeoramiento unilateral de grado 1. Como se esperaba y en concordancia con el mecanismo de acción de lumasiran, las concentraciones plasmáticas de glicolato —un marcador farmacodinámico— inicialmente aumentaron y luego se estabilizaron en el grupo de lumasiran. Un total de 38b pacientes de 39 finalizaron el período de análisis principal de 6 meses y todos los pacientes aptos pasaron al estudio ILLUMINATE-A de extensión sin enmascaramiento.



Seguridad y tolerabilidad

No se comunicaron muertes ni AA graves. Se informaron AA en 22/26 pacientes tratados con lumasiran (84,6 por ciento) y en 9/13 de los que recibieron placebo (69,2 por ciento). Todos los AA fueron de intensidad leve o moderada. Los AA informados en el 10 por ciento o más de los pacientes en ambos grupos fueron reacciones en el lugar de inyección, cefalea, rinitis e infección de las vías respiratorias altas. Los AA relacionados con lumasiran más frecuentes fueron las reacciones en el lugar de inyección, comunicadas en 9/26 pacientes (34,6 por ciento). Todas las reacciones en el lugar de inyección fueron de intensidad leve, transitorias y no causaron la interrupción del estudio. Los síntomas más comunes relacionados con la reacción en el lugar de inyección fueron eritema, dolor, prurito o molestias en el lugar de inyección. Se informaron AA que causaron la interrupciónc del tratamiento del estudio en 1/26 pacientes tratados con lumasiran (3,8 por ciento). No se observaron cambios de relevancia clínica relacionados con lumasiran en los parámetros de laboratorio (incluidas las pruebas de la función hepática), las constantes vitales y los electrocardiogramas.

 

a El episodio de cálculos renales fue un criterio de valoración exploratorio preespecificado durante el período de tratamiento controlado con placebo de 6 meses y se definió como un episodio que incluyera al menos una de las siguientes cosas: visita al profesional sanitario por un cálculo renal, medicamentos para un cólico renal, expulsión de un cálculo o hematuria macroscópica debido a un cálculo renal.

b Un paciente suspendió el fármaco del estudio después de recibir una sola dosis y se retiró del estudio después del mes 3. El padre/tutor detuvo la participación debido a la incapacidad del paciente para cumplir con las pruebas específicas del protocolo.

c La interrupción del tratamiento del estudio se atribuyó a AA de fatiga y trastorno de la atención.

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