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Notas de Prensa  

Farmacéutica. 19 de junio de 2020
Tratamiento de arni para la porfiria hepática aguda

Alnylam anuncia la publicación de los resultados del estudio de fase 3 ENVISION sobre givosiran en el New England Journal of Medicine

- El estudio de fase 3 ENVISION evaluó la eficacia y la seguridad de givosiran en pacientes con porfiria hepática aguda (PHA) 

 

- Givosiran demostró una reducción significativa en el índice de episodios de porfiria, en comparación con el placebo, en pacientes con PHA

Cambridge (Massachusetts, EE. UU.), miércoles, 17 de junio de 2020 – Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: ALNY), empresa líder en el desarrollo de fármacos de ARNi, ha anunciado que los resultados fundamentales del estudio pivotal de fase III ENVISION de givosiran, un fármaco de ARNi dirigido al ácido aminolevulínico sintasa 1 (aminolevulinic acid synthase 1, ALAS1) para el tratamiento de la porfiria hepática aguda (PHA) han sido publicados on line en el New England Journal of Medicine (NEJM). Givosiran fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. para el tratamiento de PHA en adultos en noviembre de 2019, lo que marcó la primera aprobación de un fármaco de ARNi conjugado de GalNAc, un hito en el avance de los medicamentos genéticos de precisión. También recibió la autorización de la Comisión Europea para su comercialización en marzo de 2020 para el tratamiento de PHA en adultos y adolescentes a partir de los 12 años de edad. En España givosiran se encuentra en proceso de revisión de precio y reembolso. El artículo completo, titulado «Ensayo de fase III del fármaco de ARNi givosiran para la porfiria aguda intermitente» aparecerá en la edición de el NEJM del 11 de junio de 2020.

 

Los resultados incluidos en la publicación del estudio de fase III ENVISION demostraron que la acción selectiva de givosiran mediada por el ARNi sobre el ALAS1 hepático produjo reducciones sostenidas en el ácido aminolevulínico (ALA) y el porfobilinógeno (PBG), los intermediarios tóxicos en la síntesis de hemo considerados causantes de las manifestaciones de la PHA. En comparación con el placebo, el tratamiento con givosiran dio lugar a una disminución significativa y de importancia clínica del 74 % en el criterio de valoración principal, el índice anualizado de episodios mixtos de porfiria (annualized attack rate, AAR), definidos como aquellos episodios que requieren hospitalización, consultas de atención de urgencia o administración intravenosa de hemina en el domicilio, en pacientes con porfiria intermitente aguda (PIA, el subtipo más frecuente de PHA), a lo largo de seis meses.

 

Asimismo, se observaron mejoras en una serie de criterios de valoración secundarios (evaluados en pacientes con PIA), como reducciones en los niveles de ALA y PBG, días de uso de hemina intravenosa y la intensidad del dolor diario. Además, en todos los pacientes con PHA, el AAR se vio significativamente reducido en un 73 %, en relación con el placebo. Los pacientes tratados con givosiran también comunicaron efectos favorables en los criterios de valoración exploratorios relacionados con el uso de analgésicos, el estado general de salud y el funcionamiento diario.

 

«Los pacientes con PHA sufren episodios debilitantes y potencialmente mortales, y en algunos casos, dolor crónico entre episodios, lo que ocasiona una disminución de la calidad de vida y la capacidad para funcionar día a día», dijo Manisha Balwani,i M.D., M.S, profesora titular del departamento de Genética y Ciencias Genómicas y del Departamento de Medicina de la Icahn School of Medicine de Mount Sinai, investigadora principal del estudio de fase III ENVISION y autora principal del artículo. «Creemos que la publicación de los resultados del estudio de fase III ENVISION en el NEJM pone de relieve el beneficio clínico de givosiran. La notable reducción en el índice anualizado de episodios, junto con la mejora en otras tantas manifestaciones de la enfermedad en pacientes con episodios en curso, demuestra la posible repercusión terapéutica de givosiran para los pacientes afectados por la PHA».

 

«Givosiran representa un avance importante en el tratamiento de la PHA y ofrece una opción terapéutica que puede ayudar a reducir los episodios dolorosos, a menudo incapacitantes, y también el peor dolor diario asociado a la enfermedad», dijo Akin Akinc, PH.D., director general del Programa de Givosiran en Alnylam. «La publicación de los datos fundamentales del estudio pivotal de fase III ENVISION en el NEJM es un reconocimiento del impacto clínico posible de givosiran y, en términos más generales, de los fármacos de ARNi, una clase totalmente nueva de medicamentos».

 

Los acontecimientos adversos más frecuentes observados en el grupo de givosiran durante el período de 6 meses con doble enmascaramiento (informados en al menos el 15 % de los pacientes) fueron náuseas (27 %) y reacciones en el lugar inyección (25 %). Otros acontecimientos adversos observados con más frecuencia (por más del 5 %) en pacientes tratados con givosiran, en comparación con el placebo, incluyeron enfermedad renal crónica (10 %), fatiga (10 %), aumento de la alanina aminotransferasa (8 %), disminución de la filtración glomerular (6 %) y erupción cutánea (6 %).

 

Una vez finalizada la administración en el período de 6 meses con enmascaramiento doble, 93 de 94 pacientes (99 %) fueron incluidos en el periodo de extensión sin enmascaramiento (open-label extension, OLE) del ENVISION para recibir givosiran de forma continua. Los resultados informados del período de 12 meses de extensión sin enmascaramiento, que demuestran la reducción sostenida del AAR sin nuevos acontecimientos adversos respecto a la seguridad que causaran la interrupción del estudio, serán presentados por la investigadora del estudio Eliane Sardh, M.D., Ph.D., Centro de Porfiria de Suecia, Centro de Enfermedades Metabólicas Heredadas, Instituto Karolinska, Hospital Universitario Karolinska, durante un seminario virtual próximo para profesionales sanitarios organizado por Alnylam; los materiales y la presentación grabada estarán disponibles en www.alnylam.com/capella.

 

Acerca del estudio ENVISION de fase III

El estudio ENVISION de fase III fue un ensayo mundial, multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de givosiran en pacientes con diagnóstico documentado de porfiria hepática aguda (PHA). El criterio de valoración principal del ensayo fue el índice anualizado de episodios mixtos de porfiria (AAR) en pacientes con porfiria intermitente aguda (PIA) durante el período de 6 meses de tratamiento con doble enmascaramiento. Los criterios de valoración secundarios fueron: niveles de ácido aminolevulínico (ALA) y porfobilinógeno (PBG) en orina en pacientes con PIA, AAR en pacientes con PHA, uso de hemina e intensidad del dolor diario en pacientes con PIA. Se incluyeron en el ensayo a 94 pacientes con PHA, en 36 centros del estudio en 18 países de todo el mundo. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir givosiran o placebo, con 2,5 mg/kg de givosiran administrado por vía subcutánea mensualmente.

 

Acerca de Givosiran

Givosiran es un fármaco de ARNi dirigido al ácido aminolevulínico sintasa 1 (ALAS1) para el tratamiento de la porfiria hepática aguda (PHA) en adultos en EEUU y en adultos y adolescentes de 12 años o más en la Unión Europea. En el estudio pivotal, givosiran demostró reducir de forma significativa la tasa de episodios de porfiria que requieren hospitalización, consultas de atención médica de urgencia o administración intravenosa de hemina en el domicilio en comparación con el placebo. Givosiran es el primer fármaco comercialmente disponible de Alnylam con base en su tecnología del conjugado de la Química de Estabilización Mejorada (ESC)-GalNAc para aumentar su potencia y durabilidad. Givosiran se administra mediante una inyección subcutánea una vez al mes con una dosis basada en el peso corporal real y su administración debe realizarse por un profesional sanitario. Givosiran actúa reduciendo específicamente los niveles elevados del ARN mensajero (ARNm) del ácido aminolevulínico sintasa 1 (ALAS1), lo que conduce a una reducción de las toxinas relacionadas con los episodios y otras manifestaciones de la PHA.

 

Información de seguridad importante

Contraindicaciones

Givosiran está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad intensa comprobada a givosiran. Las reacciones han incluido anafilaxia.

 

Reacción anafiláctica

Se ha producido anafilaxia con el tratamiento con givosiran (< 1 % de los pacientes en los ensayos clínicos). Cuando administre givosiran, asegúrese de disponer de la asistencia médica necesaria para manejar adecuadamente las reacciones anafilácticas. Vigile los signos y síntomas de anafilaxia. Si se produce anafilaxia, interrumpa de inmediato la administración de givosiran e inicie el tratamiento médico correspondiente.

 

Toxicidad hepática

Se observaron elevaciones de las transaminasas (ALT) de al menos 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) en el 15 % de los pacientes que recibieron givosiran en el ensayo controlado con placebo. Las elevaciones de las transaminasas ocurrieron principalmente entre los 3 y 5 meses posteriores al inicio del tratamiento.

 

Realice pruebas de la función hepática antes de iniciar el tratamiento con givosiran y repítalas todos los meses durante los primeros 6 meses de tratamiento y según esté clínicamente indicado de allí en adelante. Interrumpa o suspenda el tratamiento con givosiran si se producen elevaciones graves o clínicamente significativas de las transaminasas. En los pacientes a quienes se les interrumpa la administración y luego mejoren, reduzca la dosis a 1,25 mg/kg una vez al mes. La dosis puede aumentarse a la dosis recomendada de 2,5 mg/kg una vez al mes si no hay recurrencia de las elevaciones graves o clínicamente significativas de las transaminasas mientras se administra la dosis de 1,25 mg/kg.

 

Toxicidad renal

Durante el tratamiento con givosiran se han informado aumentos de los niveles de creatinina sérica y disminuciones de la filtración glomerular estimada (FGe). En el estudio controlado con placebo, el 15 % de los pacientes que recibieron givosiran sufrieron una reacción adversa de origen renal. La mediana del aumento de la creatinina en el mes 3 fue de 0,07 mg/dl. Vigile la función renal durante el tratamiento con givosiran según esté clínicamente indicado.

 

Reacciones en el lugar de inyección

En estudios clínicos abiertos y controlados por placebo, se han informado reacciones en el lugar de inyección en el 36 % de los pacientes que recibieron givosiran. Los síntomas incluyeron eritema, dolor, prurito, erupción cutánea, discromía o hinchazón en la zona de inyección. Tres pacientes (2,7 %) experiment una única reacción de recuerdo transitoria de eritema en un lugar de inyección anterior con una administración posterior de la dosis.

 

Interacciones farmacológicas

Se recomienda precaución durante el uso de medicamentos que son sustratos de CYP1A2 o CYP26 durante el tratamiento con givosiran ya que este medicamento puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico o alterar sus perfiles de eventos adversos. Considere disminuir la dosis del sustrato CYP1A2 o CYP2D6 de acuerdo con el etiquetado aprobado del producto.

 

 

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes que se produjeron en pacientes que recibieron givosiran fueron náuseas (32 %), reacciones en el lugar de inyección (36 %) y fatiga (22,5 %).
Las reacciones adversas que motivaron la interrupción del tratamiento fueron transaminasas elevadas (0,9 %) y reacción anafiláctica (0,9 %).

 

Para obtener más información sobre givosiran, consulte la Ficha técnica  completa.

 

Acerca de la porfiria hepática aguda

La porfiria hepática aguda (PHA) hace referencia a una familia de enfermedades genéticas ultraminoritarias que se caracterizan por episodios debilitantes potencialmente mortales y, en algunos pacientes, presenta manifestaciones crónicas que repercuten negativamente en el funcionamiento diario y en la calidad de vida. La PHA consta de cuatro subtipos: la porfiria intermitente aguda (PIA), la coproporfiria hereditaria (CPH), la porfiria variegata (PV) y la porfiria por deficiencia de ALA deshidratasa (PDA). Cada tipo de la PHA es el resultado de un defecto genético que conduce a la deficiencia de determinadas enzimas necesarias para producir hemo en el hígado, lo que produce la acumulación de porfirinas en el cuerpo en cantidades tóxicas. La PHA afecta de forma desproporcionada a las mujeres en edad de trabajar y en edad fértil, y los síntomas de la enfermedad varían mucho. El dolor abdominal intenso e inexplicable es el síntoma más frecuente, que puede ir acompañado de dolor en las extremidades, la espalda o el pecho, náuseas, vómitos, confusión, ansiedad, convulsiones, extremidades débiles, estreñimiento, diarrea u orina oscura o rojiza. La PHA es potencialmente mortal debido a la posibilidad de parálisis y paro respiratorio durante los episodios. La naturaleza inespecífica de los signos y los síntomas de la PHA con frecuencia puede dar lugar a diagnósticos erróneos de otras afecciones más frecuentes, como trastornos ginecológicos, la gastroenteritis vírica, el síndrome del intestino irritable (SII) y la apendicitis. Por consiguiente, desde una perspectiva global, los pacientes con PHA pueden esperar hasta 15 años para un diagnóstico confirmado. Además, las complicaciones a largo plazo y las comorbilidades de la PHA pueden incluir hipertensión, enfermedad renal crónica o enfermedad hepática, como el carcinoma hepatocelular.

 

Acerca de la ARNi

La ARNi (ARN de interferencia) es un proceso celular natural de silenciamiento de genes que representa uno de los campos más prometedores y que más rápido avanza en la biología y en el desarrollo de fármacos en la actualidad. Su descubrimiento ha sido proclamado como «un importante avance científico que ocurre aproximadamente una sola vez cada diez años», y fue reconocido con el Premio Nobel de Medicina en 2006. Aprovechando los procesos biológicos naturales de ARNi que ocurren en nuestras células, se ha creado una nueva clase de medicamentos conocidos como fármacos de ARNi. El ARN de interferencia pequeño (ARNip), las moléculas que median el ARNi y comprenden la plataforma terapéutica de ARNi de Alnylam actúan en una fase anterior a los medicamentos actuales silenciando de manera eficaz el ARN mensajero (ARNm) (los precursores genéticos) que codifica las proteínas que causan la enfermedad y, por tanto, evitan su producción. Este es un enfoque revolucionario con la posibilidad de transformar el cuidado de pacientes con enfermedades genéticas y de otros tipos.

 

Acerca de Alnylam Pharmaceuticals

Alnylam (Nasdaq: ALNY) es el líder en la conversión del ARN de interferencia (ARNi) en una clase de medicamentos innovadores totalmente nueva con capacidad para transformar la vida de personas afectadas por enfermedades genéticas raras, enfermedades cardiometabólicas, enfermedades infecciosas hepáticas y enfermedades oculares o del sistema nervioso central (SNC). Basados en la ciencia ganadora del Premio Nobel, los tratamientos de ARNi representan un poderoso enfoque validado clínicamente para el tratamiento de una amplia gama de enfermedades graves y debilitantes. Fundada en 2002, Alnylam ofrece una perspectiva para hacer realidad las posibilidades científicas con una sólida plataforma de tratamientos de ARNi. Los medicamentos de ARNi comerciales de Alnylam son ONPATTRO® (patisiran), aprobado en EE. UU., la UE, Canadá, Japón, Brasil y Suiza, y Givosiran, aprobado en EE. UU. y la UE. En España givosiran se encuentra en proceso de revisión de precio y reembolso. Alnylam cuenta con una amplia gama de medicamentos en investigación en fase de desarrollo, incluidos seis productos con potencial terapéutico que están en una fase avanzada del desarrollo. Alnylam está poniendo en práctica su estrategia «Alnylam 2020» cuyo fin es construir una empresa biofarmacéutica de múltiples productos en fase comercial con una gama viable de medicamentos basados en la ARNi en proceso de desarrollo dirigidos a abordar las necesidades de los pacientes con opciones de tratamiento limitadas o inadecuadas. Alnylam tiene su sede en Cambridge, Massachusetts (EE. UU.). 

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