Madrid, 11 de abril de 2016 – Janssen-Cilag International NV (Janssen) ha anunciado que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha emitido una opinión positiva recomendando la autorización condicional de comercialización en la Unión Europea de daratumumab, la primera inmunoterapia de su clase: anti-CD38. La indicación recomendada es en monoterapia para pacientes adultos con mieloma múltiple (MM) en recaída y refractario, cuyo tratamiento previo haya consistido en un inhibidor del proteasoma (IP) y un inmunomodulador, y que hayan experimentado progresión de la enfermedad con el último tratamiento.¹ El CHMP revisó esta solicitud mediante una evaluación acelerada, un proceso reservado para medicamentos que prometen ser de gran interés para la salud pública, sobre todo desde el punto de vista de la innovación terapéutica.

El MM es un cáncer de la sangre que se produce cuando células plasmáticas malignas crecen sin control en la médula ósea.² En el MM refractario, el cáncer progresa durante el último tratamiento o en los 60 días posteriores.³ El pronóstico de los pacientes con MM en recaída y refractario sigue siendo desfavorable. En los pacientes con MM refractario, la mediana de la supervivencia global (SG) varía entre nueve meses y solo cinco meses.⁴

La opinión del CHMP se basó en una revisión de los datos del estudio en fase 2 MMY2002 (SIRIUS), publicado en The Lancet⁵, del estudio en fase 1/2 GEN501, publicado en The New England Journal of Medicine⁶, y de los datos de tres estudios de apoyo adicionales. En estos estudios participaron pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario muy pretratados que habían agotado otras opciones de tratamiento aprobadas y cuya enfermedad había progresado en el momento de la inscripción. Los resultados de un análisis de la eficacia combinado de los ensayos GEN501 y MMY2002 (SIRIUS) demostraron que tras un seguimiento medio de 14,8 meses la mediana estimada de la SG con daratumumab en monoterapia (16 mg/kg) en estos pacientes muy pretratados era de 20 meses (IC del 95%, 15-no calculable). La tasa de respuestas globales (TRG) fue del 31% en el análisis combinado, y el 83% de los pacientes presentó enfermedad estable o un resultado mejor.⁷

Daratumumab es un anticuerpo monoclonal (mAb) dirigido a CD38 recomendado para aprobación en Europa. Actúa uniéndose a CD38, una molécula de señalización altamente expresada en la superficie de las células del mieloma múltiple, con independencia del estadío de la enfermedad. Como resultado de esta acción, daratumumab pone en marcha el sistema inmunitario del propio paciente para que ataque a las células cancerosas, lo que provoca una muerte rápida de dichas células mediante múltiples mecanismos de acción inmunitarios y efectos inmunomoduladores, además de la muerte directa de las células tumorales mediante apoptosis (muerte celular programada).^8-11

“Estamos comprometidos con el desarrollo de tratamientos nuevos e innovadores para los pacientes que padecen cánceres hematológicos complejos y hemos trabajado en estrecha colaboración con el CHMP en la presentación de los datos de daratumumab a fin de realizar la evaluación dentro del calendario acelerado", explica Jane Griffiths, Company Group Chairman, Janssen Europe, Middle East and Africa. “Nos complace mucho haber recibido esta opinión positiva, que nos acerca un paso más a la comercialización de daratumumab para los pacientes con mieloma múltiple en Europa”.

A continuación, la Comisión Europea, que posee la autoridad para conceder la autorización de comercialización de medicamentos en el Espacio Económico Europeo, revisará la opinión positiva del CHMP. Se espera conocer la decisión final de la Comisión Europea sobre daratumumab en los próximos meses.

Este anuncio se hace después de que se concediese a daratumumab su primera aprobación de registro por la Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU. para el tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple que han recibido previamente al menos tres líneas de tratamiento, incluidos un IP y un inmunomodulador, o que presentan doble resistencia a un IP y un inmunomodulador. Dicha aprobación fue concedida en noviembre de 2015, tras una revisión prioritaria de cuatro meses por la FDA.⁹

Janssen posee los derechos exclusivos en todo el mundo del desarrollo, la fabricación y la comercialización de daratumumab para todas las posibles indicaciones. Janssen llegó a un acuerdo con Genmab A/S en agosto de 2012 por el que se le concede la licencia de daratumumab.

Acerca del mieloma múltiple

El mieloma múltiple (MM) es un cáncer incurable de la sangre que comienza en la médula ósea y se caracteriza por una proliferación excesiva de células plasmáticas.² El MM es la segunda forma más frecuente de cáncer hematológico, y se registraron alrededor de 39.000 nuevos casos en todo el mundo en 2012.¹² El MM afecta sobre todo a personas mayores de 65 años y es más frecuente en los varones que en las mujeres.¹³ En Europa, las tasas de supervivencia a los cinco años son del 23% al 47% de las personas diagnosticadas.¹⁴ Casi el 29% de los pacientes con MM fallecen en el año siguiente al diagnóstico.¹⁵ Aunque el tratamiento puede lograr la remisión, por desgracia, la mayoría de los pacientes acaban experimentando una recidiva porque en la actualidad no hay curación. Algunos pacientes con mieloma múltiple no tienen ningún síntoma, pero se diagnostica a la mayoría por la presencia de síntomas relacionados con problemas óseos, recuentos bajos de células sanguíneas, elevación del calcio, trastornos renales o infecciones. Los pacientes que recaen después de recibir tratamientos habituales, como IP e inmunomoduladores, tienen un pronóstico adverso y disponen de pocas opciones terapéuticas.¹⁶

Acerca de daratumumab

Daratumumab es un fármaco biológico, el primero de su clase, que actúa contra CD38, una proteína de superficie que se expresa de forma elevada en las células del mieloma múltiple, con independencia del estadío de la enfermedad.¹⁷ Daratumumab produce una muerte rápida de las células tumorales mediante apoptosis (muerte celular programada)^9,10 y múltiples mecanismos de acción inmunitarios, como citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (FCDA).^8,9,11 Daratumumab también ha mostrado efectos inmunomoduladores que contribuyen a la muerte de las células tumorales mediante disminución de las células de supresión inmunitaria, como los linfocitos T reguladores, los linfocitos B reguladores y las células supresoras mieloides.¹⁸ Actualmente se están realizando cinco estudios clínicos en fase 3 con daratumumab en el contexto de la recaída y de la  primera línea. Están en marcha o se han previsto otros estudios para evaluar su potencial en otras enfermedades malignas y premalignas que cursan con expresión de CD38. Si desea más información, consulte www.clinicaltrials.gov.

Acerca de MMY2002 (SIRIUS) y GEN501

En estos estudios participaron pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario altamente pretratados que habían agotado otras opciones terapéuticas aprobadas y cuya enfermedad había progresado en el momento de la inscripción. Los datos de seguridad de los ensayos MMY2002 (SIRIUS) y GEN501 indicaron que daratumumab (16 mg/kg) tiene un perfil de seguridad manejable y clínicamente controlable en monoterapia.^5,6

En el ensayo MMY2002 (SIRIUS) ningún paciente suspendió el tratamiento por reacciones relacionadas con la infusión (RRI) y solo cinco pacientes (5%) lo suspendieron por acontecimientos adversos (AA) (todos los grados), de los cuales ninguno se consideró relacionado con el medicamento.⁵ Los AA que se produjeron en menos del 20% de los pacientes fueron el cansancio (40%), la anemia (33%), las náuseas (29%), la trombocitopenia (25%), el dolor de espalda (22%), la neutropenia (23%) y la tos (21%).⁵ Se registraron reacciones relacionadas con la infusión (RRI) en el 42% de los pacientes, las cuales fueron predominantemente de grado 1 o 2 (5% de grado 3; ninguna de grado 4).⁵ Tales reacciones se observaron sobre todo durante la primera infusión. Las RRI más frecuentes consistieron en congestión nasal (12%), irritación de garganta (7%), tos, disnea, escalofríos y vómitos (6% cada una)⁵; todas se trataron con la asistencia habitual y velocidades de infusión más lentas.¹⁹.

En el ensayo GEN501 se produjeron AA graves en el 33% de los pacientes de la cohorte tratada con 16 mg/kg en la parte 2 del estudio.⁶ Se observaron reacciones relacionadas con la infusión (RRI) en el 71% de los pacientes en las cohortes tratadas con 8 mg/kg y 16 mg/kg, todas ellas de grados 1 y 2; un paciente experimentó una reacción de grado 3.⁶ La mayoría de las RRI se registraron durante la primera infusión; la frecuencia de estas reacciones disminuyó considerablemente en las infusiones posteriores.⁶ Ningún paciente suspendió el tratamiento por RRI. Las AA más frecuentes en cualquiera de los grupos de tratamiento consistieron en cansancio, rinitis alérgica y fiebre.⁶ El AA hematológico más frecuente fue la neutropenia (cantidad anormalmente baja de neutrófilos, un tipo de leucocito), que se observó en el 12% de los pacientes (n = 5) de la cohorte tratada con 16 mg/kg.⁶ Se notificaron AA de grado 3 o 4 en el 26% de los pacientes de la cohorte tratada con 16 mg/kg; la neumonía (n = 5) y la trombocitopenia (cantidad anormalmente baja de plaquetas en la sangre; n = 4) fueron los acontecimientos más frecuentes en las cohortes tratadas con 8 mg/kg y 16 mg/kg.⁶

Acerca de Janssen

Las empresas farmacéuticas Janssen de Johnson & Johnson tienen por objeto el abordaje y la resolución de las más importantes necesidades médicas no atendidas actualmente en campos como la oncología (p. ej., mieloma múltiple y cáncer de próstata), la inmunología (p. ej., psoriasis), las neurociencias (p. ej., esquizofrenia, demencia y dolor), las enfermedades infecciosas (p. ej., infección por el VIH/SIDA, infección por el VHC y tuberculosis) y las enfermedades cardiovasculares y metabólicas (p. ej., diabetes). Impulsados por nuestro compromiso con los pacientes, desarrollamos soluciones de salud sostenibles e integrales en colaboración con las partes interesadas del sector y mediante alianzas basadas en la confianza y la transparencia. Puede encontrar más información en www.janssen.com/EMEA. Síganos en www.twitter.com/janssenEMEA para conocer nuestras últimas noticias.

CilagGmbH International, Janssen Biotech, Inc. y Janssen-Cilag International NV forman parte de las empresas farmacéuticas Janssen de Johnson & Johnson.

Janssen en oncología

En el campo de la oncología, nuestro objetivo es modificar en lo fundamental la forma en la que se entiende, se diagnostica y se trata el cáncer, reforzando para ello nuestro compromiso con los pacientes que nos sirven de inspiración. En nuestra búsqueda de formas innovadoras de abordar el reto del cáncer, nuestros esfuerzos se centran primordialmente en varias soluciones de tratamiento y prevención. Destacan entre ellos la concentración de nuestros esfuerzos en los tumores malignos hematológicos, el cáncer de próstata y el cáncer de pulmón, la interceptación del cáncer con el objetivo de desarrollar productos que interrumpan el proceso cancerígeno, el uso de biomarcadores que puedan ayudar a guiar el uso dirigido e individualizado de nuestros tratamientos, y la identificación y el tratamiento seguros y eficaces de las modificaciones precoces del microambiente tumoral.

###

Bibliografía

1. EMA. Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 29 March-01 April 2016. Available at: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/document_listing/document_listing_000378.jsp. LastaccessedApril 2016.
2. American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: overview. Available at: http://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/overview. LastaccessedMarch2016.
3. Rajkumar et al. Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1. Blood2011;117(18):4691-5.
4. Usmani S, Ahmadi T, Ng Y, et al. Analyses of Real World Data on Overall Survival in Multiple Myeloma Patients with at Least 3 Prior Lines of Therapy Including a PI and an IMiD, or Double Refractory to a PI and an IMiD. Blood 2015:126(23):abstract 4498.
5. Lonial S et al. Daratumumab monotherapy in patients withtreatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial.The Lancet 2016.doi:10.1016/S0140-6736(15)01120-4.
6. Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, et al. Targeting CD38 with daratumumab monotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;373:1207-19.
7. Usmani S, Weiss B, Bahlis NJ, et al. Clinical efficacy of daratumumab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma. Blood. 2015;126(23):abstract 29.
8. de Weers M, Tai YT, van der Veer MS, et al. Daratumumab, a novel therapeutic human CD38 monoclonal antibody, induces killing of multiple myeloma and other hematological tumors. J Immunol. 2011;186:1840-8.
9. DARZALEX^®Prescribing Information November 2015. Available at: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/761036Orig1s000lbledt.pdf. LastaccessedMarch2016.
10. Jansen JH, Bross P, Overdijk MB, et al. Daratumumab, a human CD38 antibody induces apoptosis of myeloma tumor cells via Fc receptor-mediated crosslinking. Blood. 2012;120(21):abstract 2974.
11. Overdijk MB, Verploegen S, Marijn B, et al. Phagocytosis is a mechanism of action for daratumumab. Blood. 2012;120(21): abstract 4054.
12. GLOBOCAN 2012. Multiple myeloma. Available at:http://globocan.iarc.fr/old/burden.asp?selection_pop=62968&Textp=Europe&selection_cancer=17270&Text-c=Multiple+myeloma&pYear=13&type=0&window=1&submit=%C2%A0Execute. LastaccessedMarch2016.
13. American Cancer Society. Multiple myeloma: detailed guide. Available at: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003121-pdf.pdf. LastaccessedMarch2016.
14. Cancer Research UK. Myeloma survival statistics. Available at: http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/myeloma/survival/multiple-myeloma-survival-statistics. LastaccessedMarch2016.
15. Costa LJ, Gonsalves WI, Kumar SK. Early mortality in multiple myeloma. Leukemia. 2015;29:1616-8.
16. Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26:149-57.
17. Fedele G, di Girolamo M, Recine U, et al.CD38 ligation in peripheral blood mononuclear cells of myeloma patients induces release of protumorigenic IL-6 and impaired secretion of IFNgamma cytokines and proliferation. MediatInflamm. 2013;2013:564687.
18. Krejcik J, Casneuf T, Nijhof I, et al. Immunomodulatory Effects and Adaptive Immune Response to Daratumumab in Multiple Myeloma. Blood 2015:126(23):abstract 3037.
19. Voorhees PM, B Weiss, S Usmani, et al. Management of Infusion-Related Reactions Following Daratumumab Monotherapy in Patients with at Least 3 Lines of Prior Therapy or Double Refractory Multiple Myeloma (MM): 54767414MMY2002 (Sirius). Blood 2015:126(23):abstract 1829.