Madrid, 27 de febrero de 2018.- Mejorar la vida de las personas afectadas por una enfermedad rara es una prioridad para Biogen, un compromiso y dedicación iniciados décadas atrás y que hoy, en plena conmemoración de su 40 Aniversario, se materializa con la aprobación en España de Spinraza® (Nusinersén), la primera terapia disponible para el tratamiento de todos los pacientes con atrofia muscular espinal con alteraciones en el cromosoma 5q¹. Se calcula que alrededor del 95%^[1] de los pacientes con AME presentan alteraciones, siendo la más común de todos los casos de la enfermedad.

Pie de foto (de izda. a drcha.) Dr. Andrés Nascimento, coordinador de la Unidad de tratamiento integral de la patología neuromuscular del Hospital Universitari Sant Joan de Déu de Barcelona; Dra. Marta Valente, Directora Médica de Biogen España y Portugal; y Dr. Ignacio Pascual, jefe de sección del servicio de neuropediatría del Hospital Universitario La Paz de Madrid.

La llegada de esta terapia, sujeta a financiación pública y disponible a partir del 1 de marzo de 2018, supone un paso muy importante para la comunidad de familiares y personas afectadas por esta enfermedad neuromuscular genética rara que se caracteriza por un deterioro progresivo de la función motora y que, en el caso de los niños y lactantes, es la primera causa de mortalidad en la infancia[2].

“La AME es una enfermedad genética que produce degeneración progresiva y pérdida de las neuronas medulares (motoneuronas) que mueven todos los músculos del cuerpo. Como consecuencia, el paciente presenta una progresiva menor capacidad de movimiento y fuerza respiratoria”, explica el Dr. Ignacio Pascual, jefe de sección del servicio de neuropediatría del Hospital Universitario La Paz de Madrid. Tal y como matiza este experto, “la diferencia de gravedad entre los diferentes tipos de AME se debe, fundamentalmente, al número de copias del gen complementario SMN2.  Así, por ejemplo, el tipo 1 se muestra en los primeros seis meses de vida y se caracteriza por falta de movimiento, hipotonía y dificultades respiratorias, lo que impide al paciente poder mantenerse sentado sin apoyo; el tipo 3 se comienza a observar la debilidad alrededor del año de edad o más tarde, en la infancia. La debilidad es menor, pueden andar, pero también es progresiva. la mayor parte de los niños pierden la marcha en la infancia o adolescencia”.

Mejoría en la supervivencia y función motora

Nusinersén ha demostrado mejorías en la supervivencia y la función motora de los pacientes con AME^[3]-[4]. Su aprobación en España se basa en los resultados de dos estudios pivotales controlados, el ENDEAR⁴ (AME de inicio en la infancia) y el CHERISH⁵ (AME de inicio tardío), que demostraron una eficacia clínicamente significativa y un perfil de seguridad favorable de nusinersén.

En el estudio ENDEAR⁴, un porcentaje significativo de pacientes con AME de inicio en la infancia (con mayor probabilidad de desarrollar AME tipo 1) tratados con nusinersén alcanzaron una respuesta favorable (51%) en el desarrollo motor en comparación con el grupo que no fue tratado con esta terapia (0%) (p<0.0001). Según datos de este estudio, y de acuerdo a la escala CHOP INTEND - empleada para valorar la actividad funcional en niños con AME tipo I -  la respuesta en el grupo de pacientes tratados con nusinersén fue del 71% frente al grupo de control, en el que se registró un 3%. Asimismo, el riesgo de muerte o la necesidad de asistencia respiratoria permanente fue un 47% menor en el grupo nusinersén frente al grupo control (hazard ratio, 0,53; intervalo de confianza (IC) del 95%: 0,32 a 0,89; P = 0,005 "). Por su parte, el estudio CHERISH⁵ mostró una mejoría estadística y clínicamente significativa en la función motora en los pacientes con AME de inicio tardío tratados con nusinersén (con más probabilidades de desarrollar los tipos 2 o 3) en comparación con aquellos otros que no fueron tratados. Los resultados de ambos estudios han sido publicados en la prestigiosa revista clínica The New England Journal of Medicine,[5]^,[6] en noviembre de 2017 y febrero de 2018, respectivamente.

A este respecto, el Dr. Andrés Nascimento, coordinador de la Unidad de tratamiento integral de la patología neuromuscular del Hospital Universitari Sant Joan de Déu de Barcelona, afirma que “gracias a estos estudios se ha logrado demostrar el efecto positivo del tratamiento. En los pacientes con AME tipo 1, nusinersén ha demostrado un efecto positivo sobre la función motora, la función respiratoria y la supervivencia, mientras que en los pacientes tipo 2 y 3 también se ha observado un efecto positivo sobre la capacidad de movilidad^1,4,5”. Por lo tanto, prosigue este experto, “la aprobación de nusinersén plantea un nuevo enfoque terapéutico, ya que durante muchos años se ha luchado contra esta enfermedad sin poder ofrecer tratamientos capaces de retrasar la evolución de la enfermedad, solamente se podían ofrecer terapias para evitar o corregir complicaciones secundarias a la gran debilidad que presentan los pacientes, como lo son la fisioterapia, nutrición, apoyo ventilatorio y cirugía ortopédicas”.

Precisamente, la novedad de esta terapia radica en su mecanismo de acción. Sobre este aspecto, el Dr. Nascimento aclara que “actúa aumentando la eficiencia de producción de la proteína completa o normal que se encuentra deficitaria en los pacientes con AME, a través de la modificación del mecanismo que regulan la lectura del gen SMN2. Así, cuantas más copias de este gen tenga el paciente, menor será la gravedad de la enfermedad¹”.

A este respecto, el Dr. Pascal añade que “se ha comprobado que mejora en una proporción de los pacientes el movimiento de miembros superiores e inferiores en una medida que nunca se había observado con los tratamientos paliativos. Por ello hace más importante y efectivo seguir los estándares de tratamientos paliativos, bien establecidos internacionalmente, ya que sus efectos se incrementan con nusinersén”.

La importancia del diagnóstico precoz

La dificultad de diagnóstico de la AME se debe al hecho de que otras muchas enfermedades neurológicas pueden producir los mismos síntomas motores. Por este motivo, subraya el Dr. Pascual, el cribado neonatal será clave en el futuro de estos pacientes puesto que nos permitirá actuar en las fases iniciales de la enfermedad. “El estudio genético a partir una gota de sangre seca puede diagnosticarse con máxima sensibilidad y especificidad; este dato es importante porque el nuevo tratamiento nusinersén y los datos que tenemos de los tratamientos que se están investigando indican que, si se instauran precozmente e, idealmente, en estadio pre-sintomático, logran mejoras mucho más importantes. Asimismo, también acelera el consejo genético y evita que la familia tenga otro miembro con la enfermedad, ya el riesgo de que los padres tengan otro hijo con la misma enfermedad es del 25 por ciento si no es efectúa el  estudio[7]”, aclara este experto.

En este sentido, el Dr. Nascimento añade que “la llegada de nusinersén supone un cambio muy importante para los pacientes, las familias y los propios médicos que nos dedicamos a estas enfermedades; poder ofrecer una esperanza, una alternativa de mejoría o estabilidad a una enfermedad neurodegenerativa para el paciente y su familia cambia totalmente la visión hacia esta enfermedad”.

Por último, la directora médica de Biogen España y Portugal, Marta Valente, ha querido subrayar el compromiso de Biogen con las enfermedades raras y de forma más específica, con los familiares y pacientes con atrofia muscular espinal. “Nos sentimos orgullosos de haber sido impulsores de este importante avance, enmarcado en el 40 aniversario de la compañía, y queremos agradecer el esfuerzo de las autoridades sanitarias, grupos de pacientes, y toda la comunidad de la AME para que el acceso a esta terapia sea una realidad”. También ha querido manifestar el apoyo de Biogen para la puesta en marcha de un registro nacional sobre AME, para que se conozca mejor esta enfermedad, el impacto del tratamiento con nusinersén en la práctica clínica y el impacto de nuevas terapias. Asimismo, concluye, “Biogen seguirá apoyando proyectos que permitan la identificación precoz de la enfermedad, como el cribado neonatal y el diagnóstico genético rápido”.

Acerca de la AME[8]^{[9][10][11][12]}

La AME se caracteriza por la pérdida de neuronas motoras en la médula espinal y el tronco cerebral, provocando como resultado atrofia muscular severa progresiva y debilidad. En última instancia, las personas con el tipo más grave de AME pueden paralizarse y tienen dificultad para realizar las funciones básicas de la vida, como la respiración y la deglución.

La pérdida o defecto en el gen SMN1 implica que las personas con AME no producen suficiente proteína de supervivencia de las neuronas motoras (SMN) y este hecho es crítico para el mantenimiento de las neuronas motoras. La gravedad de la AME se correlaciona con la cantidad de proteína SMN. Las personas con AME tipo 1, la forma que requiere el cuidado más intensivo, producen muy poca proteína SMN y no logran la capacidad de sentarse sin apoyo o vivir más de dos años sin ayuda respiratoria. Las personas con AME tipo 2 y tipo 3 producen mayores cantidades de proteína SMN y presentan formas de AME menos severas pero que, igualmente, alteran y condicionan su calidad de vida. 

Acerca de nusinersén[13]

Nusinersén es un oligonucleótido antisentido (ASO) desarrollado para tratar la AME causada por mutaciones o deleciones en el gen SMN1. Este gen está localizado en la región cromosómica 5q y es el que conduce a la deficiencia de la proteína SMN. Nusinersén altera el empalme del pre-ARNm del SMN2 con el fin de aumentar la producción de proteína SMN de longitud completa. Los ASOs son cadenas cortas sintéticas de nucleótidos, diseñados para unirse selectivamente al ARN diana y regular la expresión génica. Mediante el uso de esta tecnología, nusinersén tiene el potencial de aumentar la cantidad de proteína SMN de longitud completa en individuos con AME.

Acerca de Biogen

En Biogen nuestra misión es clara: somos pioneros en neurociencia. Biogen descubre, desarrolla y ofrece terapias innovadoras en todo el mundo a personas con trastornos neurológicos, autoinmunes y enfermedades raras. Fundada en 1978 como una de las primeras compañías biotecnológicas globales en el mundo por Charles Weissman y los ganadores del premio Nobel Walter Gilbert y Phillip Sharp, a día de hoy Biogen lidera el portfolio de productos para el tratamiento de la esclerosis múltiple, ha desarrollado el primer y único tratamiento aprobado por la EMA para la atrofia muscular espinal y se sitúa en primera línea en la investigación neurocientífica para enfermedades como demencia y Alzheimer, neuroinmunología, trastornos del movimiento, trastornos neuromusculares, dolor, oftalmología, neuropsiquiatría y neurología aguda. Biogen además desarrolla y comercializa medicamentos biosimilares de biológicos complejos. Para obtener más información que pueda resultar importante para inversores puedes visitar nuestra web http://www.biogen.com.es. También puedes seguirnos en todas nuestras redes sociales Twitter, LinkedIn, Facebook, YouTube.

[1] Farrar MA, Kiernan MC. The Genetics of Spinal Muscular Atrophy: Progress and Challenges. Neurotherapeutics; 2015; 12:290–302.

[2] Página web The SMA trust / What is SMA / About SMA https://www.smatrust.org/what-is-sma/about-sma/ Última visita 23/02/2018

[3] Estudio ENDEAR. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02193074?term=ENDEAR&rank=1 Última visita 24/04/2017

[4] Estudio CHERISH. Disponible en https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02292537?term=cherish&rank=1 Última visita 24/04/2017

[5] The New England of Medicine http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1710504 Última visita 23/02/2018

[6] The New England of Medicine h http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1702752 Última visita 23/02/2018

[7] SMA, spinal muscular atrophy; SMN, survival motor neuron. Prior TW & Russman BS. GeneReviews®. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1352/. Accessed Mar 2016

[8] Darras B, Markowitz J, Monani U, De Vivo D. Chapter 8 - Spinal Muscular Atrophies. In: Vivo BTD, ed. Neuromuscular Disorders of Infancy, Childhood, and Adolescence (Second Edition). San Diego: Academic Press; 2015:117-145.

[9] Lefebvre S, Burglen L, Reboullet S, et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell.1995;80(1):155-165.

[10] Mailman MD, Heinz JW, Papp AC, et al. Molecular analysis of spinal muscular atrophy and modification of the phenotype by SMN2. Genet Med. 2002;4(1):20-26.

[11] Monani UR, Lorson CL, Parsons DW, et al. A single nucleotide difference that alters splicing patterns distinguishes the SMA gene SMN1 from the copy gene SMN2. Hum Mol Genet. 1999;8(7):1177-1183.

[12] Peeters K, Chamova T, Jordanova A. Clinical and genetic diversity of SMN1-negative proximal spinal muscular atrophies. Brain.2014;137(Pt 11):2879-2896.

[13] Hua Y, Sahashi K, Hung G, Rigo F, Passini MA, Bennett CF, Krainer AR. Antisense correction of SMN2 splicing in the CNS rescues necrosis in a type III SMA mouse model. Genes Dev. 2010 Aug 1; 24(15):1634-44.

 (?) Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento.