Dermatitis atópica

En septiembre de 2017, AbbVie anunció resultados preliminares positivos de este estudio en Fase IIb, incluyendo una evaluación del criterio principal de valoración (cambio porcentual medio de la puntuación EASI -índice de gravedad y superficie del eczema- a las 16 semanas con respecto a placebo)¹.

La presentación de datos actual analiza resultados exploratorios que, para todas las dosis (30/15/7,5 mg una vez al día), demuestran una reducción significativa de ciertos síntomas de dermatitis atópica en pacientes tratados con upadacitinib, incluyendo una reducción del picor (prurito) en la semana 1 y una mejoría de la extensión y gravedad de las lesiones cutáneas en la semana 2¹.

“Los pacientes con dermatitis atópica grave suponen un grupo de pacientes con necesidades terapéuticas no cubiertas, con una comorbilidad alérgica y psico-emocional muy importante y una intensa afectación de la calidad de vida”, asegura el Dr. José C. Armario-Hita, profesor de Dermatología de la Universidad de Cádiz y dermatólogo del Hospital Universitario de Puerto Real (Cádiz). En este sentido añade, “la aparición de nuevos fármacos realmente eficaces en el tratamiento la dermatitis atópica, como es el caso de upadacitinib, supondrá una oportunidad de mejora indudable para este grupo de pacientes sin tratamiento efectivo actual”.

Nuevos datos de un ensayo en Fase II de upadacitinib muestran resultados clínicos y endoscópicos en enfermedad de Crohn en la semana 52

AbbVie ha presentado también nuevos datos de la fase de extensión doble-ciego del estudio en Fase II CELEST, en los que muestra que muchos de los pacientes tratados con upadacitinib que obtuvieron una respuesta clínica tras la fase de inducción de 16 semanas mantuvieron su respuesta al tratamiento después de la fase de extensión de 36 semanas. Los resultados hallados con las dosis más altas (6 mg y 12 mg dos veces al día) fueron considerablemente mayores comparados con la dosis de 3 mg dos veces al día en la semana 52². El estudio CELEST ha analizado upadacitinib, en pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave y una respuesta inadecuada/intolerancia a un inmunomodulador o antagonista del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-?).

Del mismo modo se han presentado dos análisis secundarios adicionales de los datos de inducción de la semana 16 de CELEST. Uno de ellos evalúa el inicio de la remisión y respuesta clínicas y el otro evalúa el potencial para conseguir una respuesta/remisión endoscópica/clínica libre de esteroides.

"Estos resultados nos parecen alentadores, ya que nos muestran el potencial de upadacitinib como tratamiento oral para pacientes con la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave", dijo Marek Honczarenko, vicepresidente de desarrollo de inmunología de AbbVie. "Seguiremos desarrollando tratamientos que vayan más allá de los síntomas y que incluyan resultados endoscópicos con el objetivo a largo plazo de limitar la progresión de la enfermedad".

CELEST es un estudio aleatorizado, doble ciego, de Fase II y de 52 semanas de duración que consiste en una fase de inducción de 16 semanas con dosis variadas y otra fase de extensión de 36 semanas. Los pacientes que respondieron al tratamiento en la fase de inducción de 16 semanas entraron en una fase de extensión del estudio, en la que se evaluaron los regímenes de dosis múltiples de upadacitinib hasta la semana 52¹⁰. Los resultados de la fase de inducción de 16 semanas se presentaron en la Digestive Disease Week® en mayo de 2017¹³.

Información adicional sobre los datos de dermatitis atópica

Evaluación de signos y gravedad (índice de gravedad y superficie del eczema)

• En un análisis exploratorio, los resultados en la semana 2 del tratamiento con upadacitinib indican que, para todas las dosis (30/15/7,5 mg una vez al día), se consigue una mejoría significativa en la extensión y gravedad de la dermatitis atópica en una escala de cambio porcentual medio de la puntuación EASI (índice de gravedad y superficie del eczema)¹.

*P < 0,001, **P < 0,05

***La puntuación EASI es una herramienta empleada para medir la gravedad y superficie del eczema atópico.

Evaluación de la reducción del picor (prurito)

• En un análisis exploratorio, los resultados en la semana 1 indican una reducción del picor en pacientes tratados con upadacitinib en la escala numérica del prurito (NRS)¹.

*P < 0,001, ****P < 0,01

*****La escala de picor varía entre 0 (ningún picor) y 10 (el peor picor imaginable).

“Los resultados en mejora de EASI obtenidos con upadacitinib en este ensayo clínico en fase 2 son muy prometedores, superiores a los que habitualmente obtenemos con los fármacos modificadores de respuesta inmune (FMRI) clásicos. Además, la administración por vía oral aumentará la comodidad de la administración, hecho que facilitará la adherencia al tratamiento”, asegura el Dr. Armario-Hita.

Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron infección del tracto respiratorio superior, empeoramiento de la dermatitis atópica y acné¹. Dentro de los grupos de tratamiento, se observaron acontecimientos adversos graves en 0/1/2 pacientes tratados con 30/15/7,5 mg de upadacitinib, frente a un paciente con placebo¹. No hubo ningún caso de herpes zóster, neoplasias malignas, fallecimientos, embolismo pulmonar (EP) o trombosis venosa profunda (TVP) en las primeras 16 semanas de este estudio de Fase IIb¹.

Acerca del estudio de Fase IIb de upadacitinib¹

Este estudio para búsqueda de dosis consiste en un ensayo multicéntrico de Fase IIb con grupos paralelos, aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo, realizado de manera continuada durante 88 semanas, que ha sido diseñado para evaluar los perfiles de seguridad y eficacia de upadacitinib en pacientes adultos con dermatitis atópica entre moderada y grave que no responden bien a tratamientos tópicos, o para quienes los tratamientos tópicos no resultan recomendables desde el punto de vista médico. En el periodo 1, los sujetos fueron asignados aleatoriamente en una relación 1:1:1:1 a uno de cuatro grupos de tratamiento (tres grupos con dosis de 30/15/7,5 mg una vez al día y uno con placebo) durante 16 semanas. El criterio principal de valoración del estudio fue el cambio porcentual medio de la puntuación EASI a las 16 semanas con respecto al placebo. Los criterios secundarios de valoración fueron la proporción de pacientes que alcanzaron EASI 90, EASI 75, una evaluación global del investigador (IGA) de 0 o 1 y un cambio porcentual en la escala numérica de prurito/picor desde el día 1 (valor basal) hasta la semana 16 con respecto a placebo. Se puede obtener más información sobre este ensayo en www.clinicaltrials.gov (NCT02925117).

Información adicional sobre los datos en enfermedad de Crohn

Los resultados muestran que, entre los pacientes que respondieron al tratamiento de inducción de upadacitinib en la semana 16, se consiguieron unas tasas numéricamente más altas de remisión y de respuesta clínica en los pacientes que recibieron una dosis de 12 mg de upadacitinib dos veces al día en la fase de extensión en comparación con las otras dosis de tratamiento a las 52 semanas². Además, se observaron aumentos relacionados con las dosis de las tasas de remisión clínica modificada en los grupos con dosis de 3, 6 y 12 mg dos veces al día en la semana 52².

*Upa: upadacitinib

†

: Remisión clínica modificada: media diaria de la frecuencia de deposiciones (FD) muy blandas o líquidas ? 2,8 y media diaria de la puntuación de dolor abdominal (DA) ? 1,0 y ninguna de ellas peor que los valores basales (VB) en la inducción entre los sujetos con una FD > 4,0 o con DA > 2,0 en el momento basal (MB)

‡

Remisión clínica: media diaria de FD ? 1,5 y media diaria de DA ? 1,0 y ninguna de ellas peor que los VB en la inducción.

Respuesta clínica: media diaria de reducción de la FD ? 30 % desde los VB o media diaria de reducción del DA ? 30 % y ninguna de ellas peor que en los VB.

?

: Remisión endoscópica: puntuación endoscópica simplificada de la enfermedad de Crohn (PES-EC) ? 4 y al menos una reducción de 2 puntos desde los VB y ninguna subpuntuación > 1 en cualquiera de las variables individuales ?

: Respuesta endoscópica: reducción de la PES-EC > 50 % desde los VB o remisión endoscópica

**n=28, ***n=27, ****n=18

En este estudio, el perfil general de seguridad de upadacitinib coincidió con el perfil de seguridad de upadacitinib observado en otros estudios, sin detectarse nuevas señales de seguridad. No se observó ningún efecto relacionado con la dosis en cuanto a acontecimientos adversos (AA), AA graves e infecciones. Se desarrollaron dos neoplasias en el grupo de 12 mg dos veces al día (enfermedad de Hodgkin y neoplasia maligna del timo)². No se produjo ningún fallecimiento en este estudio².

Inicio de las mejorías clínicas con Upadacitinib durante el proceso de inducción de CELEST

Además de los datos mostrados anteriormente, se realizó una presentación oral (N.º OP022) sobre un análisis secundario de los datos de CELEST a las 16 semanas, en la que se evaluó el inicio de la consecución de resultados clínicos en pacientes con enfermedad de Crohn de moderada a grave tratados con upadacitinib. Un porcentaje significativamente mayor de pacientes en los grupos de upadacitinib 6, 12 y 24 mg dos veces al día consiguió una remisión clínica modificada desde la semana 4 en comparación con el grupo placebo (p ? 0,05 cada uno). Con el tiempo, esta medida clínica se mantuvo en los pacientes que recibieron una dosis de inducción de upadacitinib 24 mg dos veces al día hasta la semana 16¹¹.

Criterios de valoración clínicos o endoscópicos libres de esteroides con upadacitinib en la fase de inducción de CELEST

Una presentación adicional en formato póster (N.º P601) de un análisis secundario independiente de los datos de la fase de inducción de 16 semanas de CELEST evaluó el potencial de los resultados clínicos libres de esteroides en pacientes con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave tratados con upadacitinib. Los resultados mostraron que un porcentaje significativamente mayor de pacientes en el grupo upadacitinib 24 mg dos veces al día pudieron interrumpir el tratamiento con corticoesteroides y alcanzar las variables de criterios de valoración clínicos (remisión clínica modificada, remisión clínica e Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn [Crohn’s Disease Activity Index, CDAI] < 150) a las 16 semanas en comparación con el grupo placebo (p ? 0,05 cada uno). Además, un porcentaje numéricamente mayor de pacientes con una dosis de upadacitinib de 6 mg dos veces al día o mayor pudo interrumpir el tratamiento con corticoesteroides y consiguió una respuesta endoscópica a las 16 semanas en comparación con el grupo placebo¹².

Sobre el estudio CELEST

CELEST es un estudio de Fase II, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de múltiples regímenes de dosificación de upadacitinib en pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave con antecedentes de respuesta inadecuada o intolerancia a los inmunomoduladores o inhibidores de TNF². Los pacientes obtuvieron una puntuación CDAI entre 220 y 450, una media diaria de frecuencia de deposiciones (FD) líquidas/blandas ? 2,5 o una puntuación de dolor abdominal (DA) diario ? 2,0, y una Puntuación Endoscópica Simplificada de la enfermedad de Crohn (PES-EC) ? 6 o ? 4 para aquellos pacientes con enfermedad ileal aislada. De entre los 220 pacientes incluidos, el 96 por ciento había sufrido un fracaso con o era intolerante a uno o más de los inhibidores de TNF¹⁴. Se aleatorizó a los pacientes a un tratamiento de inducción doble ciego con placebo o a una formulación de liberación inmediata de upadacitinib de 3, 6, 12 o 24 mg dos veces al día, o 24 mg una vez al día durante 16 semanas, seguido de un tratamiento de extensión con enmascaramiento durante 36 semanas. Se volvió a aleatorizar a todos los pacientes que completaron la fase de inducción de 16 semanas 1:1:1 para recibir dosis doble ciego de upadacitinib 3 mg dos veces al día, 12 mg dos veces al día o 24 mg una vez al día durante 36 semanas, con una duración total del estudio de 52 semanas. El grupo de 24 mg una vez al día se interrumpió y se inició un grupo de 6 mg dos veces al día. De entre los 180 pacientes a los que se volvió a aleatorizar en la fase de extensión, 153 habían recibido un tratamiento de inducción con upadacitinib². Los criterios de valoración coprimarios fueron la proporción de pacientes que alcanzó la remisión clínica (FD ? 1,5 y DA ? 1 y ninguno peor que en el momento basal) en la semana 16, así como remisión endoscópica (PES-EC ? 4 y ? 2 puntos de reducción desde el momento basal, ninguna subpuntuación > 1) en la semana 12 o 16 en la fase de inducción.⁷ Los criterios de valoración (todos secundarios) analizados en la semana 52 incluyeron remisión clínica (media diaria de FD ? 1,5 y media diaria de la puntuación de DA ? 1,0 y ninguno peor que en el momento basal), remisión clínica modificada (media diaria de FD ? 2,8 y media diaria de la puntuación de DA ? 1,0 y ninguno peor que en el momento basal), CDAI < 150, respuesta clínica mejorada (reducción en la media diaria de FD ? 60 % desde el momento basal en la inducción y una media diaria de DA no peor que en el momento basal, o una disminución en la media diaria de DA ? 35 % desde el momento basal en la inducción y una media diaria de FD no peor que en el momento basal, o remisión clínica modificada), respuesta clínica (? 30 % de disminución desde el momento basal en la inducción en la media diaria de FD o DA y ninguna peor que en el momento basal), remisión endoscópica (PES-EC ? 4 y al menos una disminución de dos puntos frente al momento basal y ninguna subpuntuación > 1 en ninguna variable individual), respuesta endoscópica (> 50 % de disminución en la PES-EC desde el momento basal o remisión endoscópica) y un cambio medio desde el momento basal en los valores de proteína C-reactiva de alta sensibilidad (PCR-as) y calprotectina fecal. Para más información, diríjase a clinicaltrials.gov (NCT02365649)2.

Acerca de upadacitinib

Descubierto y desarrollado por AbbVie, upadacitinib es un agente oral en fase de investigación que ha sido diseñado para inhibir de manera selectiva la JAK1, que desempeña un papel importante en la patofisiología de desórdenes inflamatorios inmunomediados^3-4. Se están realizando ensayos de fase 3 de upadacitinib en artritis reumatoide, artritis psoriásica y enfermedad de Crohn^5-6-7 y también se está evaluando como potencial tratamiento para la espondilitis anquilosante. AbbVie tiene previsto iniciar este año estudios de registro para dermatitis atópica, colitis ulcerosa y arteritis de células gigantes^{9-10-14-15-16-17-18-19-20-21-22}

En enero de 2018, la Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. concedió la designación de terapia innovadora a upadacitinib para pacientes adultos con dermatitis atópica entre moderada y grave que son candidatos a recibir tratamiento sistémico. La designación de terapia innovadora pretende acelerar el desarrollo y análisis de fármacos cuando existe evidencia clínica preliminar de que un tratamiento en fase de investigación puede aportar una mejora sustancial con respecto a los tratamientos existentes en uno o más criterios de valoración clínicamente significativos²³.

Upadacitinib es un agente oral en fase de investigación y no ha sido aprobado aún por las autoridades reguladoras. No se han establecido sus perfiles de seguridad y eficacia.

Acerca de AbbVie

AbbVie es una compañía biofarmacéutica global, basada en la investigación, comprometida en el desarrollo de terapias avanzadas innovadoras para algunas de las enfermedades más complejas y graves del mundo. La misión de la compañía es utilizar su experiencia, el compromiso de sus empleados y un enfoque innovador único para mejorar los tratamientos en cuatro áreas terapéuticas principales: inmunología, oncología, virología y neurociencia. Los empleados de AbbVie trabajan cada día, en más de 75 países, para facilitar soluciones de salud para las personas de todo el mundo. Para más información acerca de AbbVie, por favor, visite www.abbvie.com o www.abbvie.es Síguenos en Twitter @abbvie, Facebook o LinkedIn.

Referencias:

^[1] Guttman-Yasky, E et al.: Primary Results from a Phase 2b, Randomized, Placebo-Controlled Trial of Upadacitinib for Patients with Atopic Dermatitis, Academia de Dermatología de EE. UU., febrero de 2018.

² Panes J, et al. Efficacy and Safety of Upadacitinib Maintenance Treatment for Moderate

to Severe Crohn’s Disease: Results From the CELEST Study. 13th Congress of the European Crohn’s and Colitis Organisation. February 2018.

³ Voss, J, et al; Pharmacodynamics Of a Novel Jak1 Selective Inhibitor In Rat Arthritis and Anemia Models and In Healthy Human Subjects. [abstract]. Arthritis Rheum 2013;65 Suppl 10 :2374. DOI: 10.1002/art.2013.65.issue-s10

⁴ Pipeline – Our Science | AbbVie. AbbVie. 2017. Disponible en https://www.abbvie.com/our-science/pipeline.html Consultado el 29 de enero de 2018

⁵ A Study Comparing ABT494 to Placebo in Subjects With Rheumatoid Arthritis on a Stable Dose of Conventional Synthetic DiseaseModifying Antirheumatic Drugs (csDMARDs) Who Have an Inadequate Response to csDMARDs Alone (SELECT-NEXT). ClinicalTrials.gov. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02675426 . Accessed on January 29, 2018^.

⁶ A Study Comparing Upadacitinib (ABT-494) to Placebo and to Adalimumab in Participants With Psoriatic Arthritis Who Have an Inadequate Response to at Least One Non-Biologic Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug (SELECT - PsA 1). ClinicalTrials.gov. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03104400 . Consultado el 29 de enero de 2018^.

⁷ A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of ABT-494 for the Induction of Symptomatic and Endoscopic Remission in Subjects With Moderately to Severely Active Crohn's Disease Who Have Inadequately Responded to or Are Intolerant to Immunomodulators or Anti-TNF Therapy. ClinicalTrials.gov. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02365649 . Consultado el 29 de enero de 2018

⁸ A Study Evaluating the Safety and Efficacy of Upadacitinib in Subjects With Active Ankylosing Spondylitis (SELECT Axis 1). 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03178487 . Consultado el 29 de enero de 2018.

⁹ A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of ABT-494 for Induction and Maintenance Therapy in Subjects With Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis. ClinicalTrials.gov. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02819635 . Consultado el 29 de enero de 2018.

¹⁰ Phase 2b AD Dose Ranging Study (40wk) N=160. ClinicalTrials.gov. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02925117 . Consultado el 29 de enero de 2018.

¹¹ Schreiber S, et al. Rapidity of clinical and laboratory improvements following upadacitinib

induction treatment: data from the CELEST study. 13th Congress of the European Crohn’s and Colitis Organisation. February 2018.

¹² Panaccione R, et al. Upadacitinib improves steroid-free clinical and endoscopic endpoints in

patients with Crohn’s disease: data from the CELEST study. 13th Congress of the European Crohn’s and Colitis Organisation, February 2018.

¹³ Sandborn WJ, Feagan B, Panes J, et al. Safety and Efficacy of ABT-494, an oral JAK1 inhibitor, as induction therapy in patients with Crohn’s disease: Results from CELEST. Digestive Disease Week; May 6-9, 2017; Chicago, IL. Presentation 874h

¹⁴ A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Induction Study of the Efficacy and Safety of Upadacitinib (ABT-494) in Subjects With Moderately to Severely Active Crohn's Disease Who Have Inadequately Responded to or Are Intolerant to Conventional Therapies But Have Not Failed Biologic Therapy. ClinicalTrials.gov. 2018. Disponible en https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03345849?term=upadacitinib&cond=Crohn+Disease&phase=2&rank=2. Consultado el 12 de febrero de 2018.

¹⁵ A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Induction Study of the Efficacy and Safety of Upadacitinib (ABT-494) in Subjects With Moderately to Severely Active Crohn's Disease Who Have Inadequately Responded to or Are Intolerant to Biologic Therapy. ClinicalTrials.gov. 2018. Disponible en https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03345836?term=upadacitinib&cond=Crohn+Disease&phase=2&rank=1 . Consultado el 12 de febrero de 2018.

¹⁶ A Maintenance and Long-Term Extension Study of the Efficacy and Safety of Upadacitinib (ABT-494) in Subjects With Crohn's Disease Who Completed the Studies M14-431 or M14-433. Full Text View - ClinicalTrials.gov. Clinicaltrialsgov. 2018. Disponible en https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03345823 . Consultado el 12 de febrero de 2018

¹⁷ A Study Comparing Upadacitinib (ABT-494) to Placebo and to Adalimumab in Participants With Psoriatic Arthritis Who Have an Inadequate Response to at Least One Non-Biologic Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug (SELECT - PsA 1). ClinicalTrials.gov. Disponible en https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03104400 . Consultado el 2 de febrero de 2018.

¹⁸ A Study Evaluating the Safety and Efficacy of Upadacitinib in Subjects With Active Ankylosing Spondylitis (SELECT Axis 1). Disponible en https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03178487 . Consultado el 2 de febrero de 2018.

¹⁹ A Study Comparing ABT-494 to Placebo in Subjects With Rheumatoid Arthritis on a Stable Dose of Conventional Synthetic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs (csDMARDs) Who Have an Inadequate Response to csDMARDs Alone (SELECT-NEXT). ClinicalTrials.gov. Disponible en https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02675426 . Consultado el 2 de febrero de 2018.

²⁰ A Phase 2b Multicenter, Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Dose-Ranging Study to Evaluate ABT-494 (Upadacitinib) in Adult Subjects With Moderate to Severe Atopic Dermatitis. ClinicalTrials.gov. Clinicaltrialsgov. Disponible en https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02925117 . Consultado el 2 de febrero de 2018.

²¹ A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of ABT-494 for Induction and Maintenance Therapy in Subjects With Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis. ClinicalTrials.gov. Disponible en https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02819635 . Consultado el 2 de febrero de 2018.

²² AbbVie's (ABBV) CEO Richard Gonzalez on Q4 2017 Results - Earnings Call Transcript. Disponible en https://seekingalpha.com/article/4140615-abbvies-abbv-ceo-richard-gonzalez-q4-2017-results-earnings-call-transcript . Consultado el 6 de febrero de 2018.

²³ U.S. Food and Drug Administration Fact Sheet: Breakthrough Therapies. https://www.fda.gov/RegulatoryInformation/LawsEnforcedbyFDA/SignificantAmendmentstotheFDCAct/FDASIA/ucm329491.htm. Consultado el 29 de enero de 2018.