La compañía biofarmacéutica AbbVie ha anunciado que la FDA de EE.UU. ha concedido la aprobación acelerada de Venclexta™ (venetoclax) para pacientes diagnosticados de leucemia linfocítica crónica (LLC) con deleción 17p, detectada mediante un test diagnóstico aprobado por la FDA y que han recibido, al menos, un tratamiento previo.¹ La FDA aprobó esta indicación de forma acelerada basándose en la tasa de respuestas globales, aprobación que depende de la verificación y descripción del beneficio clínico en un ensayo de confirmación. La FDA aprobó venetoclax como el primer medicamento de su clase que inhibe selectivamente la proteína BCL-2¹ y se administra por vía oral una vez al día.¹ La proteína BCL-2 bloquea la apoptosis (muerte celular programada) de las células, incluidas algunas células tumorales, y se puede sobrexpresar en las células de la LLC.¹ AbbVie y Genentech, una compañía del grupo Roche, están desarrollando venetoclax. Se comercializa en colaboración por estas empresas en EE.UU. y por AbbVie fuera de EE.UU.

“La aprobación de venetoclax por la FDA representa un hito muy importante para nuestra compañía y es todavía más relevante para las personas diagnosticadas de LLC recidivante/resistente que presentan la deleción 17p”, manifestó Richard González, CEO de AbbVie. “La inhibición de BCL-2 es un mecanismo innovador que aporta una nueva opción terapéutica para los pacientes que requieren tratamientos adicionales".

AbbVie espera que venetoclax, un comprimido que se toma por vía oral, se comercialice en EE.UU. próximamente.

“Los resultados del programa de ensayos clínicos demuestran que venetoclax obtiene una respuesta global significativa en pacientes con LLC y deleción 17p tratados previamente", señaló Matthew S. Davids, M.D., M.MSc., especialista del Dana-Farber Cancer Institute y profesor adjunto de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard e investigador clínico principal en el programa de ensayos clínicos de venetoclax. “A tenor del perfil de eficacia y seguridad observado en los ensayos clínicos, venetoclax puede ser una aportación importante y sin parangón en la lucha contra la LLC recidivante/resistente en los pacientes con deleción 17p”.

“La aprobación de venetoclax como primer fármaco inhibidor de la BCL-2 ofrece a los profesionales sanitarios una opción importante para tratar la LLC recidivante/resistente con deleción 17p”, dijo Michael Severino, M.D., vicepresidente ejecutivo de investigación y desarrollo y director científico de AbbVie. “Con la eficacia observada en esta población de pacientes, venetoclax puede ser un tratamiento nuevo e importante que suponga un paso adelante en nuestro esfuerzo para ofrecer nuevas opciones terapéuticas a las personas con este tipo de cáncer.”

La LLC es característicamente un cáncer de la médula ósea y la sangre que progresa con lentitud y en el cual un tipo de leucocito denominado linfocito se vuelve canceroso y se multiplica de manera anormal.[i] En los Estados Unidos, la LLC es responsable de más de 14.000 diagnóticos de leucemia cada año.³ La deleción 17p se detecta en el 3%-10% de los pacientes no tratados previamente y hasta en el 30%-50% de los pacientes con recidiva o resistencia.[ii] La deleción es una alteración genómica en la que falta parte del cromosoma 17.^3,4 Los pacientes con esta mutación suelen tener un pronóstico adverso y una esperanza de vida inferior a dos o tres años.^4,[iii]

En enero de 2016, AbbVie anunció que la FDA había concedido una revisión acelerada de la solicitud de nuevo fármaco para venetoclax en monoterapia.[iv] La FDA también concedió tres designaciones de Breakthrough Therapy a venetoclax; la primera para venetoclax en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) en pacientes con la mutación genética deleción 17p tratados previamente (con recidiva/resistencia)[v], la segunda para venetoclax en combinación con rituximab en el tratamiento de los pacientes con leucemia linfocítica crónica recidivante/resistente (LLC R/R)[vi] y la tercera para los pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) no tratados previamente que no son candidatos a recibir tratamiento de inducción convencional (quimioterapia a dosis altas).[vii] Según la FDA, la designación de Breakthrough Therapy pretende acelerar el desarrollo y la revisión de tratamientos para enfermedades graves o potencialmente mortales.[viii] Además, en enero de 2016, AbbVie anunció que la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) había validado su solicitud de autorización de comercialización de venetoclax para el tratamiento de los pacientes con LLC que presentan deleción 17p o mutación TP53.[ix]

Programa de ensayos clínicos de venetoclax

La seguridad y la eficacia de venetoclax se evaluaron en un ensayo clínico multicéntrico y abierto de 106 pacientes con LLC y deleción 17p tratados previamente. En este estudio se identificó a los pacientes con la deleción 17p empleando el kit con sonda de FISH para la LLC Vysis, que está aprobado por la FDA para la selección de pacientes con vistas al tratamiento con venetoclax. Los pacientes recibieron Venetoclax mediante una pauta semanal de incremento gradual de la dosis que empezaba con 20 mg y aumentaba a 50 mg, 100 mg, 200 mg y finalmente a 400 mg una vez al día. Los pacientes continuaron recibiendo 400 mg de venetoclax una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La mediana del tiempo en tratamiento en el momento de la evaluación era de 12,1 meses (intervalo: 0 a 21,5 meses). El criterio de valoración principal de la eficacia, la tasa de respuestas globales (TRG), fue del 80%. La mediana del tiempo hasta la primera respuesta fue de 0,8 meses (intervalo: 0,1 a 8,1 meses). No se ha alcanzado la mediana de la duración de la respuesta (DR) tras aproximadamente 12 meses de mediana de seguimiento. La DR varió entre 2,9 y 19,0+ meses.¹

La seguridad de venetoclax en monoterapia está basada en los datos agrupados de 240 pacientes con LLC tratada previamente de dos ensayos en fase 2 y un ensayo en fase 1. Las reacciones adversas más frecuentes (? 20 %) fueron la neutropenia (disminución del recuento de leucocitos), la diarrea, las náuseas, la disminución del recuento de eritrocitos, la infección de las vías respiratorias superiores, la trombocitopenia (recuento bajo de plaquetas) y el cansancio. Se registraron reacciones adversas graves en el 43,8 % de los pacientes. Las reacciones adversas graves más frecuentes (? 2 %) consistieron en neumonía, disminución del recuento de leucocitos con fiebre (neutropenia febril), fiebre, degradación anormal de los eritrocitos con disminución del recuento de estas células (anemia hemolítica autoinmune (AHAI)), disminución del recuento de eritrocitos y síndrome de lisis tumoral (SLT). El 8,3 % de los pacientes tuvo que suspender el tratamiento por reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que obligaron a suspender la medicación fueron la trombocitopenia y la AHAI. Hubo que ajustar la dosis por reacciones adversas en el 9,6 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que obligaron a ajustar la dosis fueron la neutropenia, la neutropenia febril y la trombocitopenia. El síndrome de lisis tumoral (SLT) es un riesgo identificado como importante cuando se inicia venetoclax. El SLT está causado por la rápida degradación de las células tumorales. En 66 pacientes con LLC que empezaron con una dosis diaria de 20 mg y la aumentaron durante cinco semanas hasta 400 mg, la tasa de SLT fue del 6 %. No se observó en estos pacientes SLT con consecuencias clínicas, como insuficiencia renal aguda, arritmias cardíacas, muerte súbita o crisis convulsivas.¹

[i] American Cancer Society (2015). Leukemia – Chronic Lymphocyctic. http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003111-pdf.pdf. Accessed January 18, 2016.

[ii] Schnaiter A. et al. 17p deletion in chronic lymphocytic leukemia: risk stratification and therapeutic approach. Hematol Oncol Clin N Am. 2013;27:289–301.

[iii] Stilgenbauer S. et al. Understanding and managing ultra high-risk chronic lymphocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010(1):481-488.

[iv] Farrell A. Filing Communication (Priority). Department of Health and Human Services. 2015: 1-5.

[v] Farrell A. Grant-Breakthrough Therapy Designation (17p del CLL). Department of Health and Human Services. 2015: 1-3.

[vi] Farrell A. Grant–Breakthrough Therapy Designation (CLL). Department of Health and Human Services. 2016: 1-3.

[vii] Farrell A. Grant–Breakthrough Therapy Designation (AML). Department of Health and Human Services. 2016: 1-3.

[viii] U.S. Food and Drug Administration (2015). Frequently Asked Questions: Breakthrough Therapies. http://www.fda.gov/regulatoryinformation/legislation/significantamendmentstothefdcact/fdasia/ucm341027.htm. Accessed March 15, 2016.

[ix] Kozarewicz P. EMEA/H/C/004106/000. European Medicines Agency. 2015: 1-2.