ALLSCHWIL, SUIZA - 23 de marzo de 2015 - Actelion Ltd. (Código SIX: ATLN) ha anunciado hoy que los principales resultados a largo plazo del estudio GRIPHON de fase III con selexipag fueron dados a conocer durante una presentación oral en el Congreso del American College of Cardiology (ACC) celebrado en San Diego,EE. UU. La presentación destacó el hecho de que el fármaco en investigación selexipag redujo significativamente el riesgo de eventos demorbilidad/mortalidad en un 40% frente a placebo (p < 0,0001) enpacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP). La ponente fue la Dra. Vallerie McLaughlin, Directora del Programa de Hipertensión Pulmonar del Departamento de Medicina Cardiovascularde la Universidad de Michigan, EE. UU. y miembro del  Comité de Dirección del estudio GRIPHON.

En este estudio orientado a eventos, doble ciego y controlado conplacebo, se aleatorizó a un total 1156 pacientes que sufrían HAP para recibir placebo o selexipag en una proporción de 1/1. Los pacientes fueron tratadosdurante 4,3 años, con una mediana de exposición al tratamiento del estudio de63,1 semanas para los pacientes del grupo placebo (n = 582) y de 70,6 semanas para los pacientes del grupo selexipag (n = 574).

En el momento de su inclusión en el estudio, el 80% de los pacientes ya estaba recibiendo tratamiento para la HAP: un 15 % recibíamonoterapia con un antagonista de los receptores de la endotelina (ARE), un 32% recibía monoterapia con un inhibidor de la fosfodiesterasa-5 (PDE-5i) y un 33% recibía una combinación de un ARE y un PDE-5i. Al iniciar el estudio, el 47% de los pacientes se encontraba en la clase funcional I/II de la OMS y el 53% en la clase funcional III/IV.

Acerca de los resultados presentados en el ACC, la Dra. McLaughlin comentó: "Al tratarse del primer estudio orientado a eventos con un tratamiento que actúa sobre la vía de la prostaciclina, los resultados que se han presentado hoy se esperaban con impaciencia. Los datos indican que, si selexipag fuera aprobado, podríamos tratar de forma proactiva amuchos más pacientes con HAP mediante una terapia oral que actúa sobre esta vía y conseguir beneficios a largo plazo. Además, cabe destacar el beneficio observado en pacientes que ya estaban recibiendo tratamiento para la HAP,incluso los que ya recibían tratamiento combinado en el momento de su inclusiónen el estudio." 

RESULTADOS CONSISTENTES ENTRESUBGRUPOS CLAVE

La reducción del riesgo de que se produzca un evento demorbilidad/mortalidad fue consistente entre los subgrupos clave (edad, sexo,etiología de la HAP, clase funcional de la OMS basal) e independiente del tratamiento de base, incluyendo a los pacientes que recibieron selexipag además de una combinación de un ARE y un PDE-5i. 

DOSIS EN EL ESTUDIO GRIPHON

El ajuste de la dosis de selexipag para individualizar la dosis de mantenimiento de cada paciente dependiendo de su tolerabilidad resultó efectivo para obtener beneficios a largo plazo en todo el abanico de dosis analizado. En el estudio GRIPHON, la dosis se inició con 200 microgramos (?g) dos veces al día y se aumentó semanalmente en incrementos de 200 ?g hasta un máximo de 1600?g dos veces al día. Una vez alcanzada la dosis máxima tolerada, el beneficio fue consistente en todos los grupos de dosis previamente especificados: dosisde mantenimiento baja (200, 400 ?g dos veces al día), media (600, 800, 1000 ?gdos veces al día) y alta (1200, 1400, 1600 ?g dos veces al día).

TEST DE LA MARCHA DE SEIS MINUTOS

El tratamiento con selexipag también consiguió un aumento estadísticamente significativo, de 12 metros, en en el test de la marcha de 6 minutos (TM6M) de la semana 26, en la población total de pacientes (p = 0,0027), con un incremento de 34 metros en los pacientes que no habían recibido tratamiento previo para la HAP (p = 0,0002).

SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD

La tolerabilidad de selexipag en el estudio GRIPHON fue consistente con la de las terapias dirigidas a la vía de la prostaciclina. Las reacciones adversas que se produjeron con mayor frecuencia (> 5 %) en el grupo selexipag que en el placebo durante el transcurso del estudio fueron cefalea, diarrea, dolor mandibular, náuseas, mialgia, vómitos, dolor enlas extremidades y sofocos.

Durante el transcurso del estudio, la proporción de pacientes que abandonó el tratamiento debido a acontecimientos adversos, sin la aparición deningún acontecimiento de morbilidad ni mortalidad, fue del 14 % paraselexipag y del 7 % para el placebo.

Los datos del estudio GRIPHON se darán a conocer de forma más detallada en publicaciones científicas. 

SELEXIPAG EN EL ACC-15

 Presentación oral

"Effectof selexipag on morbidity/mortality in pulmonary arterial hypertension: resultsof the GRIPHON study" (Efecto de selexipag sobre lamorbilidad/mortalidad en la hipertensión arterial pulmonar: resultados delestudio GRIPHON). Vallerie V.McLaughlin (ponente), Richard Channick, Kelly Chin, Aline Frey, Sean Gaine,Ardeschir Ghofrani, Marius Hoeper, Irene Lang, Ralph Preiss, Lewis J. Rubin,Gérald Simonneau, Olivier Sitbon, Mylène Stefani, Victor Tapson, NazzarenoGaliè. 15de marzo de 2015, 10:45-12:15 pm

 Presentaciones de pósters

"The non-prostanoid prostacyclin receptoragonist ACT-333679, the active metabolite of selexipag, is characterized by lowbeta-arrestin recruitment and receptor internalization activitiy"(El agonista del receptor de la prostaciclina no prostanoide ACT-333679,metabolito activo de selexipag, se caracteriza por un bajo reclutamiento dearrestina y una baja actividad de internalización del receptor). John Gatfield, Katalin Menyhart, Keith Morrison,Oliver Nayler. Presentado por Martine Clozel. 14 de marzo de 2015,10:00–10:45 am.

"Repeatedoral administration of the selective prostacyclin receptor agonist selexipagdoes not cause tachyphylaxis in spontaneously hypertensive rats" (Laadministración oral repetida del agonista del receptor de la prostaciclinaselexipag no provoca taquifilaxia en ratas con hipertensión espontánea). Keith Morrison, Daniel Wanner, John Gatfield, CarmelaGnerre, Patrick Hess, Martine Clozel (ponente). 15 de marzo de 2015,3:45-4:30 pm. 

ESTATUSNORMATIVO DE SELEXIPAG

En diciembre de 2014, Actelion presentó elexpediente de registro de selexipag tanto a la EMA europea como a la FDAestadounidense para el tratamiento de pacientes con hipertensión arterialpulmonar. La presentación del expediente de registro a otras autoridadessanitarias se encuentra actualmente en proceso, con revisiones en curso enNueva Zelanda, Canadá y Suiza. 

ACERCADE SELEXIPAG

Selexipag, descubierto y sintetizadoinicialmente por Nippon Shinyaku, es un poderoso agonista selectivo delreceptor IP de la prostaciclina disponible por vía oral.

Selexipag actúa selectivamente sobre elreceptor de la prostaciclina (también llamado receptor IP). El receptor IP esuno de los 5 tipos de receptores de prostanoides. La prostaciclina activa elreceptor IP, induciendo la vasodilatación e inhibiendo la proliferación decélulas del músculo liso vascular. Selexipag, al contrario que los análogos de laprostaciclina, tiene selectividad por el receptor IP frente a otros receptoresde prostanoides. En los modelos preclínicos, el agonismo selectivo del receptorIP ha demostrado mantener la eficacia y reducir el riesgo de efectossecundarios mediados por la activación de otros receptores de prostanoides,como los receptores EP1 y EP3. [1,2,3]

Selexipag se ha evaluado anteriormente en unestudio de fase II, controlado con placebo y doble ciego, en el queparticiparon 43 pacientes a los que se aleatorizó en una proporción 3:1 pararecibir selexipag o placebo además de un inhibidor de la PDE-5 y/o unantagonista de los receptores de la endotelina (ARE). [4] 

ACERCADE GRIPHON

GRIPHON ("Prostacyclin (PGI2) Receptoragonist In Pulmonary arterial Hypertensi

El estudio GRIPHON fue el de mayor tamañorealizado en HAP, ya que en él participaron pacientes de 181 centros de 39países de Norteamérica y Latinoamérica, Europa, Asia-Pacífico y África.

La inclusión de pacientes en el estudio GRIPHONse completó en mayo de 2013 con 1.156 pacientes y representa el estudiocontrolado y aleatorizado de mayor envergadura en pacientes con HAP. Seadministró a los pacientes selexipag o placebo dos veces al día y también sepermitió la administración de un tratamiento de base con un antagonista de losreceptores de la endotelina y/o un inhibidor de la fosfodiesterasa-5 si habíanestado recibiendo una dosis estable durante al menos 3 meses antes de la inclusión.Al iniciar el estudio, el 80 % de los pacientes estaba recibiendomedicación oral específica para la HAP: un ARE o un inhibidor de la PDE-5, ouna combinación de ambos.

Este estudio, orientado a eventos, se diseñópara demostrar que el tiempo hasta el primer evento de morbilidad/mortalidadera mayor con selexipag que con placebo, así como para evaluar la seguridad deselexipag en pacientes con HAP. Todos los eventos de morbilidad y mortalidadnotificados por los investigadores fueron clasificados por un Comité de EventosCríticos independiente y ciego para el tratamiento del estudio. 

DOSIFICACIÓNEN EL ESTUDIO GRIPHON

El ajuste ascendente de la dosis de selexipagpermite individualizar la dosis de mantenimiento de cada paciente dependiendode su tolerabilidad. En el estudio GRIPHON, la dosificación se inició con 200microgramos (?g) dos veces al día y se aumentó en incrementos de 200 ?g dosveces al día hasta un máximo de 1600 ?g dos veces al día.

ACERCADE LA SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD EN EL ESTUDIO GRIPHON

Los acontecimientos adversos más frecuentes enel GRIPHON, que se produjeron con una frecuencia mayor en el grupo selexipagque en el grupo placebo, fueron acordes con los conocidos para los tratamientoscon prostaciclina: cefalea, diarrea, náuseas, dolor mandibular, vómitos, doloren las extremidades, mialgia, nasofaringitis y sofocos.

La proporción de pacientes que abandonó eltratamiento debido a acontecimientos adversos fue del 14% para selexipag y del7% para placebo. 

ELPAPEL DE LA VÍA DE LA PROSTACICLINA

La vía de la prostaciclina es una de las 3 víasesenciales involucradas en la patofisiología y el tratamiento de la HAP. Laprostaciclina es un prostanoide y actúa como molécula de señalización en elorganismo humano. Se produce, al igual que otras sustancias vasoactivas, en lascélulas endoteliales. La prostaciclina induce la vasodilatación, esantiproliferativa, presenta efectos antiinflamatorios e inhibe la agregación delas plaquetas. En algunas enfermedades, la producción de prostaciclina porparte del endotelio es insuficiente, lo que permite, por ejemplo, quepredominen los efectos nocivos de un nivel excesivo de endotelina o detromboxano. 

HIPERTENSIÓNARTERIAL PULMONAR (HAP)

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es untrastorno crónico y potencialmente mortal que se caracteriza por una presiónarterial anormalmente elevada en las arterias entre el corazón y los pulmonesde las personas que la padecen. Los síntomas de la HAP no son específicos ypueden variar entre una leve dificultad para respirar y fatiga durante laactividad cotidiana normal hasta síntomas de insuficiencia cardíaca derecha ylimitaciones graves en la capacidad de esfuerzo y finalmente una esperanza devida reducida.

La HAP es un grupo dentro de la clasificaciónde la hipertensión pulmonar (HP). Este grupo incluye la HAP idiopática, la HAPhereditaria y la HAP causada por factores que incluyen enfermedad del tejidoconjuntivo, infección por VIH y cardiopatía congénita.

En la última década se han visto avancessignificativos en la comprensión de la fisiopatología de la HAP, que han idoacompañados del desarrollo de guías de tratamiento y nuevas terapias. Losfármacos que se dirigen a las tres vías que se han establecido en la patogénesis de la HAP son los antagonistas de los receptores de la endotelina (ARE), las prostaciclinas y los inhibidores de la fosfodiesterasa-5. Los tratamientos de la HAP han transformado el pronóstico para los pacientes de HAP de mejoras sintomáticas en la tolerancia del esfuerzo, hace 10 años, hasta el retraso de la progresión de la enfermedad, hoy en día. El mayor conocimiento de la enfermedad y las guías basadas en la evidencia, desarrolladas a partir de los datos de ensayos clínicos aleatorizados y controlados, han subrayado la necesidad de una intervención precoz, un tratamiento por objetivos y terapia combinada.

En la HAP, las tasas de supervivencia son inaceptablemente bajas y la HAP sigue siendo incurable.

ACERCA DE LA ALIANZA ENTRE ACTELION Y NIPPON SHINYAKU

Actelion y Nippon Shinyaku firmaron un acuerdoexclusivo de colaboración a nivel mundial en abril de 2008 para selexipag, elprimer agonista selectivo del receptor de prostaciclina IP disponible por vía oral para pacientes que padecen hipertensión arterial pulmonar (HAP). Este compuesto fue descubierto y sintetizado inicialmente por Nippon Shinyaku. Actelion es responsable del desarrollo y comercialización a nivel mundial de selexipag fuera de Japón y ambas compañías co-desarrollarán y co-comercializarán el fármaco en Japón. Nippon Shinyaku recibirá los pagos por cumplimiento de objetivos en función de la fase de desarrollo y las ventas, además de"royalties" por todas las ventas de selexipag. 

Referencias

1.     Kuwanoet al. A long-acting and highly selective prostacyclin receptor agonistprodrug, NS-304, ameliorates rat pulmonary hypertension with unique relaxantresponses of its active form MRE-269 on rat pulmonary artery. J Pharmacol Exp Ther2008;326:691-699.

2.    Mubarak KK. Areview of prostaglandin analogs in the management of patients with pulmonaryarterial hypertension. Respir Med 2010;104:9-21.Morrison et al. Selexipag: aselective prostacyclin receptor agonist that does not affect rat gastricfunction. J Pharmacol Exp Ther 2010;335:249-255.

3.    Morrison et al.Differential effects of selexipag and prostacyclin analogs in rat pulmonaryartery. J Pharmacol Exp Ther 2012;343:547-555.

4.    Simonneau G, LangI, Torbicki A, Hoeper MM, Delcroix M, Karlocai K, Galie N. Selexipag, an oral,selective IP receptor agonist for the treatment of pulmonary arterialhypertension Eur Respir J 2012; 40: 874-880.

5.     MubarakKK. A review of prostaglandin analogs in the management of patients withpulmonary arterial hypertension. Respir Med 2010;104:9-21.

Dr. McLaughlin es un consultor de Actelion.

NIPPONSHINYAKU

Para más información sobre Nippon Shinyaku,visite:

http://www.nippon-shinyaku.co.jp/english/index.html

ACTELIONLTD

Actelion Ltd es una compañía biofarmacéuticadedicada al descubrimiento, desarrollo y comercialización de fármacosinnovadores para enfermedades con grandes necesidades médicas no satisfechas.

Actelion es líder en el campo de lahipertensión arterial pulmonar (HAP). Nuestra cartera de tratamientos para laHAP cubre todo el espectro de la atención médica, desde la clase funcional (CF)II hasta la CF IV de la OMS, con medicamentos orales, inhalados e intravenosos.Actelion ofrece también tratamientos para una serie de enfermedades raras comola enfermedad de Gaucher tipo 1, la enfermedad de Niemann-Pick tipo C, lasúlceras digitales en pacientes con esclerosis sistémica y micosis fungoide enpacientes con linfoma cutáneo de células T (no todos los tratamientos estáncomercializados en todos los países).

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