La homocistinuria es una enfermedad causada por la deficiencia o el funcionamiento anómalo de una proteína que genera graves consecuencias, como deformidades esqueléticas, trombosis vasculares e incluso retraso mental. Se trata de una enfermedad catalogada como ‘rara’, cuya incidencia varía entre un caso cada 50.000 personas y uno cada 200.000 personas, con un índice de mortalidad del 18% antes de los 30 años. La acumulación en el plasma de la sangre de la homocisteína, un metabolito tóxico, es la causante de esta enfermedad.

La clave para la lucha contra esta dolencia está en la proteína CBS, un proteína que resulta fundamental para regular la transulfuración, es decir, el proceso que desarrolla nuestro cuerpo para reciclar la homocisteína en aminoácidos beneficiosos, como la metionina o la cisteína.

Un nuevo paso que, en definitiva, permitirá avanzar en el futuro diseño de fármacos que lleguen a restaurar la correcta funcionalidad de la enzima en aquellos pacientes en que se encuentra inutilizada debido a alguna mutación.Ahora la lucha contra esta patología ha dado un decidido paso adelante gracias a una investigación de CIC bioGUNE, liderada por Luis-Alfonso Martínez de la Cruz, jefe de grupo en la Unidad de Cristalografía de rayos X del centro, que ha conseguido resolver la estructura tridimensional de una enzima clave, la CBS, en este proceso. La investigación, en la que Martínez Cruz ha trabajado con los investigadores June Ereño e Iker Oyenarte, de CIC bioGUNE, con la colaboración de la Universidad de Colorado, ha sido publicada recientemente en la revista de prestigio Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.

El desarrollo de dichos fármacos implica conocer la estructura tridimensional de esta proteína, para así poder intervenir en su regulación y en su modo de acción. Desvelar dicha estructura tridimensional proporciona un mapa tridimensional de la localización exacta de las mutaciones descritas hasta ahora en distintos pacientes, y por ello permite explicar por qué dichas mutaciones afectan al correcto funcionamiento de la enzima.

La deficiencia en la actividad de la enzima CBS está directamente asociada a mutaciones en el gen que la codifica y a una estructura tridimensional incorrecta de la proteína, lo que causa un incremento de los niveles de homocisteína en el plasma sanguíneo.En condiciones normales, los niveles de homocisteína se mantienen dentro de un rango de concentración que está finamente regulado por la acción de varias enzimas (proteínas que catalizan reacciones químicas), que mantienen el equilibrio entre su producción y su degradación y evitan que resulte tóxica. La principal de las enzimas reguladoras es CBS (cistationina beta sintasa).

Esta fenómeno se conoce como hiperhomocisteinemia o “homocistinuria”, y es un importante factor de riesgo para el desarrollo de algunos síndromes asociados a retrasos mentales, problemas de desarrollo en la infancia, trastornos visuales y episodios severos de trombosis en arterias y venas, que ocasionan infartos cerebrales y de miocardio antes de los 30 años.

De ahí la importancia de la investigación del laboratorio de Luis-Alfonso Martínez Cruz en CIC bioGUNE, ya que ha abierto una vía de lucha contra esta enfermedad gracias al descubrimiento de la estructura tridimensional de la proteína CBS, un molde tridimensional a resolución atómica, sobre el que diseñar fármacos moduladores de su actividad biológica. Su relevancia en el metabolismo humano la convierte en una atractiva diana terapéutica, por lo que se abre la puerta al futuro desarrollo de fármacos que regulen su actividad en aquellos casos en que su correcto funcionamiento se vea interrumpido por la presencia de mutaciones.

El descubrimiento de la estructura tridimensional de la CBS humana se ha resuelto empleando una técnica de Biología estructural conocida como Cristalografía de difracción de rayos X, que consiste en interpretar el patrón de difracción que se genera al hacer incidir un haz de rayos X sobre un cristal de la proteína cuya estructura se pretende determinar. CIC bioGUNE dispone de instalaciones de difracción de rayos X de última generación.