Madrid, 19 de enero de 2017.- Ya está disponible en España Darzalex^® (daratumumab), de Janssen, para el tratamiento del mieloma múltiple, el segundo tipo de cáncer de la sangre más frecuente en nuestro país (por detrás del linfoma no Hodgkin), del que cada año se diagnostican unos 2.500 casos.

Daratumumab está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento, que hayan recibido previamente un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador y que hayan presentado progresión de la enfermedad en el último tratamiento.[i]

La doctora Mª Victoria Mateos, responsable de la Unidad de Mieloma Múltiple del Hospital Universitario de Salamanca admite que la llegada de daratumumab a España “representa una innovación muy relevante ya que se trata de un medicamento con un mecanismo de acción totalmente diferente a los que teníamos hasta el momento”. “Hasta ahora- explica la doctora Mateos- los fármacos que han sido comercializados eran mejoras de los anteriores; pertenecían a la misma clase. Sin embargo, con daratumumab se produce un cambio en la clase de fármaco”.

Daratumumab es el primer anticuerpo monoclonal (mAb) aprobado, dirigido contrala molécula CD38. El CD38, es una proteína de superficie que se expresa  con alta intensidad y de forma homogénea en las células del mieloma múltiple, con independencia del estadio de la enfermedad, así como en otros tipos de células del sistema inmune.^2-4 Como resultado de esta unión y mediante múltiples mecanismos de acción, daratumumab induce directamente la muerte de las células tumorales pero también estimula una respuesta inmune contra las células neoplásicas (efecto inmunomodulador).^5-9

En los ensayos clínicos, daratumumab ha mostrado incrementar la mediana de supervivencia en pacientes que ya habían recibido múltiples líneas de tratamiento previas, con pocas alternativas de tratamiento eficaces. La doctora Mateos detalla los resultados de estos estudios, en los que daratumumab mostró ser eficaz en un 83,1% de los pacientes: “el 31% de los pacientes respondió al tratamiento y en un 52% de los pacientes, daratumumab fue capaz de frenar el avance de la enfermedad, es decir, que dejó de progresar”.

Para la especialista, estas respuestas se traducen en un beneficio en la supervivencia libre de progresión, pero lo más importante es el beneficio en la supervivencia global. “Desde el punto de vista histórico, sabemos que los pacientes incluidos en los estudios tenían una mediana de supervivencia de entre 8 y 8,5 meses. Daratumumab como fármaco en monoterapia fue capaz de prolongar la supervivencia global hasta los 20,1 meses, es decir, una mediana de un año de vida adicional con respecto a lo esperado para los pacientes incluidos en estos estudios”.

En palabras de la doctora María Victoria Mateos, “se ha estado luchando durante años por encontrar un anticuerpo monoclonal eficaz para los pacientes con mieloma, y realmente daratumumab ha sido el primero que, como fármaco en monoterapia, ha demostrado ser eficaz y, lo que es más importante, ser capaz de prolongar la supervivencia global. Además, es un tratamiento que se tolera adecuadamente”.

Un fármaco aprobado por la vía de evaluación acelerada

La Agencia Europea del Medicamento (EMA) aprobó daratumumab en virtud de una revisión acelerada, un proceso reservado para medicamentos que por los resultados mostrados prometen ser de gran interés para la salud pública, especialmente desde el punto de vista de la innovación terapéutica.

Antonio Fernández, Director de Acceso a Mercado y Government Affairs de Janssen, explica que la autorización de daratumumab mediante evaluación acelerada es el resultado de “años de trabajo centrado en la urgencia de cubrir las necesidades de estos pacientes. Estamos muy satisfechos de que daratumumab haya sido autorizado por esta vía y seguiremos estudiando su potencial en todo el proceso del tratamiento del mieloma múltiple y otros tipos de tumores”.

Fernández, destaca los “constantes esfuerzos de la compañía en el programa de investigación de daratumumab, como parte del compromiso de Janssen por mejorar los resultados en salud de los pacientes con tumores difíciles de tratar y con pocas expectativas de vida: “estamos muy orgullosos de ofrecer un tratamiento nuevo e innovador para los pacientes con mieloma múltiple que esperan nuevas opciones terapéuticas”, concluye.

En esta línea, el doctor José Luis Poveda, Presidente de la Comisión Nacional de la Especialidad de Farmacia Hospitalaria y Atención Primaria, resalta el trabajo de Janssen para poner a disposición de los pacientes las innovaciones terapéuticas, con medidas que facilitan el acceso a los nuevos tratamientos.

En opinión del doctor, “los farmacéuticos de hospital tenemos una obligación ética con el paciente. Hemos de trabajar para que la innovación llegue a ellos, facilitar el acceso a los tratamientos a aquellos que los necesiten y al mismo tiempo garantizar la optimización de los resultados”. “Esto solo se puede hacer desde el trabajo y la colaboración multidisciplinar”, concluye.  

La autorización de daratumumab se basa en los datos del estudio de fase II MMY2002 (SIRIUS), publicado en The Lancet; el estudio de fase I/II GEN501, publicado en The New England Journal of Medicine;[ii]^,[iii] y los datos de tres estudios de apoyo adicionales. Los resultados del análisis combinado de la eficacia de los ensayos GEN501 y MMY2002 (SIRIUS), publicados en Blood⁴, demostraron que después de una mediana de seguimiento medio de 20,7 meses, la mediana de supervivencia global de los pacientes tratados con daratumumab en monoterapia (16 mg/kg) fue de 20 meses (IC del 95 %, 16,6 no evaluable)⁴. La tasa de respuesta global (TRG) en el análisis combinado fue del 31,1%, y el 83,1% de los pacientes lograron estabilizar la enfermedad o una respuesta mejor.[iv]

Uno de los ensayos que permitió la aprobación de daratumumab en monoterapia, el ensayo SIRIUS (MMY-2002) contó con 12 pacientes españoles (el 10% del total) procedentes de cuatro hospitales: el Complejo Asistencial Universitario de Salamanca, el Hospital Clínic de Barcelona, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona, y el Hospital Universitario y Politécnico La Fe, de Valencia. El resto de pacientes procedía de Estados Unidos y Canadá.

Hasta ahora y gracias a los ensayos clínicos y los programas de uso compasivo, se han beneficiado del tratamiento con daratumumab aproximadamente unos 250 pacientes en España.

“Una esperanza para los pacientes”

Begoña Barragán, presidenta del Grupo Español de Pacientes, GEPAC, admite que la aparición de nuevos fármacos siempre es una “muy buena” noticia para los pacientes, “sobre todo para aquellos que ya han recibido varias líneas de tratamiento y que ven cómo se acortan sus expectativas, puesto que encuentran una esperanza. Todo lo que sea añadir esperanza y aportar calidad de vida es muy bien recibido por los pacientes”.

Barragán recuerda, no obstante, que es fundamental “que todos los pacientes reciban el tratamiento más adecuado, independientemente de su lugar de residencia”. La presidenta de GEPAC manifiesta que “allá donde un médico considere que es el tratamiento adecuado para un paciente, éste ha de poder recibirlo, sin trabas de ningún tipo”.

Por último, Begoña Barragán recuerda que el desarrollo de investigaciones es otro de los asuntos que preocupa a los pacientes y que forma parte de sus reivindicaciones. Para Barragán es primordial invertir más en investigación, porque es el pilar fundamental para cualquier avance científico y terapéutico.

¿Qué es el mieloma múltiple?

El mieloma múltiple es el segundo tipo de cáncer de la sangre más frecuente en España, del que se diagnostican al año unos 2.500 casos. Se suele detectar en personas mayores de 65 años, con mayor frecuencia en hombres que en mujeres.

El mieloma múltiple es un tumor en el que la médula ósea (el tejido del interior del hueso, que fabrica todas las células sanguíneas) produce en exceso de las denominadas células plasmáticas. Estas células plasmáticas anormales o células mielomatosas generan un anticuerpo anormal denominado proteína M (o paraproteína). La hiperproducción de células plasmáticas implica que la médula ósea no produce suficientes eritrocitos o leucocitos, influyendo en el sistema inmune del paciente, y pudiendo provocarle cansancio, fatiga y aumento de la predisposición a las infecciones. Además, el hueso se debilita, lo que aumenta el riesgo de fracturas.

Casi el 29% de los pacientes con mieloma múltiple fallece en el año siguiente al diagnóstico.[v] Aunque el tratamiento puede lograr la remisión, por desgracia, la mayoría de los pacientes acaban experimentando una recidiva porque en la actualidad no hay curación. Algunos pacientes con mieloma múltiple no tienen ningún síntoma, pero en la mayoría de los casos la enfermedad se diagnostica por la presencia de síntomas como trastornos óseos, recuentos sanguíneos bajos, aumento del calcio, trastornos renales o infecciones.[vi] Los pacientes que recaen después de recibir los tratamientos habituales, como inhibidores de proteasoma e inmunomoduladores, tienen un pronóstico adverso y disponen de pocas opciones terapéuticas.[vii]

En datos:

ü  La médula ósea normal contiene menos del 5% de células plasmáticas

ü  Los pacientes con mieloma múltiple pueden presentar infiltración por ?10% de células plasmáticas en médula ósea.

ü  El diagnóstico de mieloma múltiple se suele sospechar ante la presencia de proteína M en la sangre.

Causas del mieloma múltiple

Las causas del mieloma múltiple aún se desconocen. No obstante, se han determinado algunos factores de riesgo que pueden aumentar las probabilidades de padecer la enfermedad, tales como la edad, la exposición a determinadas sustancias químicas y/o virus y un sistema inmunitario debilitado. Incluso si un paciente con mieloma múltiple tiene uno o más factores de riesgo, resulta difícil determinar en qué medida un factor de riesgo concreto ha contribuido al desarrollo de la enfermedad. No se cree que el mieloma múltiple sea hereditario, si bien existe agregación familiar de mieloma poco frecuente (3?5 %); no obstante, en la actualidad no se dispone en la actualidad de ninguna prueba diagnóstica genética específica de mieloma.

Síntomas habituales del mieloma múltiple:

–       Fatiga, debilidad y dificultad para respirar a causa de la anemia o de la repercusión global de la enfermedad

–       Mayor predisposición a las infecciones

–       Problemas renales

–       Dolor óseo; las zonas afectadas con más frecuencia son la porción media o inferior de la espalda, la caja torácica y la cadera

–       Confusión mental y debilidad a causa de la mayor cantidad de calcio en la sangre (hipercalcemia)

Acerca de daratumumab

Daratumumab es un fármaco biológico, el primero de su clase, que actúa contra CD38, una proteína de superficie que se expresa de forma elevada en las células del mieloma múltiple, con independencia del estadío de la enfermedad.[viii]^,[ix],[x]

Daratumumab produce una muerte rápida de las células tumorales mediante apoptosis (muerte celular programada)[xi]^,[xii] y múltiples mecanismos de acción inmunitarios, como citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (FCDA).^{5,[xiii],[xiv]} Daratumumab también ha mostrado efectos inmunomoduladores que contribuyen a la muerte de las células tumorales mediante disminución un subgrupo de células reguladoras supresoras del sistema inmune, como los linfocitos T reguladores, los linfocitos B reguladores y las células supresoras derivadas de estirpe mieloide.[xv] Actualmente, se están realizando cinco estudios clínicos en fase III con daratumumab en el contexto de recaída y de la primera línea. Están en marcha o se han previsto otros estudios para evaluar su potencial en otras enfermedades malignas y premalignas que cursan con expresión de CD38. Si desea más información, consulte www.clinicaltrials.gov.

Janssen en oncología

En el campo de la oncología, nuestro objetivo es modificar en lo fundamental la forma en la que se entiende, se diagnostica y se trata el cáncer, reforzando para ello nuestro compromiso con los pacientes que nos sirven de inspiración. En nuestra búsqueda de formas innovadoras de abordar el reto del cáncer, nuestros esfuerzos se centran primordialmente en varias soluciones de tratamiento y prevención. Destacan entre ellos la concentración en los tumores malignos hematológicos, el cáncer de próstata y el cáncer de pulmón; la interceptación del cáncer con el objetivo de desarrollar productos que interrumpan el proceso cancerígeno; el uso de biomarcadores que puedan ayudar a guiar el uso dirigido e individualizado de nuestros tratamientos, y la identificación y el tratamiento seguros y eficaces de los cambios precoces del microentorno tumoral.

[i] Johnson & Johnson. Janssen’s daratumumab accepted for accelerated CHMP assessment for treatment of European patients with heavily pre-treated multiple myeloma. Available at: http://www.jnj.com/news/all/Janssens-daratumumab-accepted-for-accelerated-CHMP-assessment-for-treatment-of-European-patients-with-heavily-pre-treated-multiple-myeloma. Last accessed May 2016.

[ii] Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ, et al. Daratumumab monotherapy in patients withtreatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial.Lancet. 2016;387:1551-60.

[iii] Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, et al.Targeting CD38 with daratumumab monotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;373:1207-19.

[iv] Usmani S, Weiss BM, Plesner T, et al. Clinical efficacy of daratumumab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma. Blood. 2016 Jul 7;128(1):37-44.

[v] Costa LJ, Gonsalves WI, Kumar SK. Early mortality in multiple myeloma. Leukemia. 2015;29:1616-8.

[vi] American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: overview. Available at: http://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/overview. Last accessed May 2016.

[vii] Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26:149-57.

[viii] Fedele G, di Girolamo M, Recine U, et al.CD38 ligation in peripheral blood mononuclear cells of myeloma patients induces release of protumorigenic IL-6 and impaired secretion of IFNgamma cytokines and proliferation. Mediat Inflamm. 2013;2013:564687.

[ix] Lin P, Owens R, Tricot G, et al. Flow cytometric immunophenotypic analysis of 306 cases of multiple myeloma. Am J Clin Pathol. 2004;121:482-8.

[x] Santoconito AM, Consoli U, Bagnato S et al.Flow cytometric detection of aneuploid CD38++ plasmacells and CD19+ B-lymphocytes in bone marrow, peripheral bloodand PBSC harvest in multiple myeloma patients. Leuk Res. 2004;28:469-77.

[xi] DARZALEX^® Prescribing Information November 2015. Available at: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/761036Orig1s000lbledt.pdf. Last accessed May 2016.

[xii] Jansen JH, Bross P, Overdijk MB, et al. Daratumumab, a human CD38 antibody induces apoptosis of myeloma tumor cells via Fc receptor-mediated crosslinking. Blood. 2012;120(21):abstract 2974.

[xiii] de Weers M, Tai YT, van der Veer MS, et al. Daratumumab, a novel therapeutic human CD38 monoclonal antibody, induces killing of multiple myeloma and other hematological tumors. J Immunol. 2011;186:1840-8.

[xiv] Overdijk MB, Verploegen S, Bögels M, et al. Antibody-mediated phagocytosis contributes to the anti-tumor activity of the therapeutic antibody daratumumab in lymphoma and multiple myeloma. MAbs 2015;7(2):311-21.

[xv] Krejcik J, Casneuf T, Nijhof I, et al. Immunomodulatory effects and adaptive immune response to daratumumab in multiple myeloma. Blood 2015:126(23):abstract 3037.