Basilea, 14 de febrero de 2011 – The New England Journal of Medicine (NEJM) publicó el pasado 9 de febrero un estudio que demuestra que, en pacientes con tumores neuroendocrinos (NET) avanzados de origen pancreático 1,Afinitor® (Everolimus) junto con el mejor tratamiento de soporte (BSC) aumenta la supervivencia libre de progresión (SLP), o el periodo de tiempo sin crecimiento tumoral, más del doble que la suma de placebo más BSC.

Los datos del estudio, RADIANT-3 (RAD001 In Advance Neuroendocrine Tumors), se presentaron por primera vez en el último año en el 12º Congreso Mundial sobre cáncer gastrointestinal en Barcelona2. Los resultados el ensayo demostraron que Afinitor® (Everolimus) prolongó más del doble la SLP de 4.6 a 11 meses comparado con placebo y redujo el riesgo de progresión del cáncer en el 65% (índice de riesgo =0.35 [intervalo de confianza del 95% (CI), 0.27 a 0.45]; p<0.001) en pacientes con NET avanzados de origen pancreático. Después de 18 meses, el 34% de los pacientes tratados con Afinitor® (Everolimus) (CI del 95%, 26 a 43) estaban vivos y su enfermedad no ha progresado frente al 9% de los pacientes tratados con placebo (CI del 95%, 4 a 16). Estos datos muestran un beneficio más prolongado para los pacientes tratados con Afinitor® (Everolimus) 1.

Los NET pancreáticos se originan a partir de las células de los islotes del páncreas y pueden crecer agresivamente3. Se trata de una enfermedad distinta y poco común que es diferente de lo que generalmente se refiere como cáncer de páncreas o cáncer exocrino pancreático4. En el momento del diagnóstico, la mayoría de los pacientes presentan enfermedad avanzada, que significa que el cáncer se ha extendido a otras partes del cuerpo y resulta más difícil de tratar5. La mediana de la duración de la supervivencia para los pacientes con NET pancreáticos avanzados es de 24 meses6.

"Un paciente al que se le diagnostican tumores neuroendocrinos avanzados puede tener opciones limitadas de tratamiento" dijo James Yao, MD, Profesor adjunto de medicina, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas. "Los resultados del ensayo RADIANT-3 son alentadores y demuestran el posible beneficio si se trata con Everolimus, el inhibidos de mTOR, a los pacientes con NET avanzados de origen pancreático ".

Everolimus inhibe mTOR, una proteína que actúa como un regulador importante de la división de las células tumorales, del crecimiento de los vasos sanguíneos y del metabolismo celular7. Datos clínicos y preclínicos han establecido el papel de mTOR en el desarrollo y en la progresión de diversos tipos de tumor, incluyendo NET pancreáticos.

La Agencia de Control de Alimentos y Medicamentos de EE.UU (FDA) ha concedido la designación de revisión prioritaria para Everolimus en su solicitud para NET avanzado de origen gastrointestinal, pulmonar o pancreática basándose en los resultados del RADIANT-3 y de otro estudio fase III, RADIANT-2. La designación de revisión prioritaria se otorga a las terapias que pueden ofrecer importantes avances en el tratamiento o proporcionar un tratamiento cuando no existe una terapia adecuada8.

Esta designación acelera el periodo de revisión estándar de Everolimus de 10 a seis meses. Una vez que el dossier es enviado, la FDA puede convocar un comité de expertos, lo cual puede aumentar el tiempo de revisión. Además, se están presentando solicitudes a las Autoridades reguladoras a nivel mundial para everolimus en esta indicación.

Sobre RADIANT-3
RADIANT-3 es un estudio Fase III, multicéntrico, prospectivo, doble ciego, aleatorizado, con grupos paralelos, controlado con placebo. El ensayo evaluó la eficacia y la seguridad de everolimus en combinación con el BSC frente a placebo más BSC en 410 pacientes con NETs pancreáticos avanzados de grado bajo o intermedio, también conocidos como tumores de células de los islotes. Los pacientes que cumplían los criterios de inclusión del estudio fueron aleatorizados en una proporción 1:1 a recibir 10 mg de Everolimus una vez al día (n = 207) o placebo administrado diariamente por vía oral (n = 203), ambos junto con BSC1.

La variable principal del RADIANT-3 es la SLP. Las variables secundarias incluyen la seguridad, la tasa de respuesta objetiva (confirmada según los RECIST), la duración de la respuesta y la supervivencia global1.

En el estudio, everolimus mantuvo un perfil de seguridad coherente con la información de la ficha técnica y con los estudios previos del fármaco. Los acontecimientos adversos más frecuentes (≥20%) relacionados con la medicación, de todos los grados, fueron estomatitis/mucositis oral/úlceras (64% everolimus frente a 17% placebo; incluye estomatitis, estomatitis aftosa, úlceras bucales y úlceras linguales), erupción (49% frente al 10%), diarrea (34% frente a 10%), fatiga (31% frente a 14%), infecciones (23% frente a 6%), náuseas (20% frente a 18%), edema periférico (20% frente a. 3%) y pérdida de apetito (20% frente a 7%); la mayoría fueron de grado uno o dos. Los acontecimientos adversos de grado tres y cuatro (≥5%) incluyen estomatitis/mucositis oral/úlceras (7% frente al 0%; incluye estomatitis, estomatitis aftosa, úlceras bucales y úlceras linguales), anemia (6% frente a 0%) e hiperglucemia (5% frente al 2%). La mediana de la exposición a everolimus fue de 2.3 veces más que la exposición a placebo (38 frente a 16 semanas)1.

Sobre RADIANT-2
RADIANT-2 es un estudio Fase III, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. El estudio evaluó la eficacia y seguridad de everolimus en combinación con Sandostatin® LAR® (acetato de octeótrida para solución inyectable) versus placebo más Sandostatin® LAR®en 429 pacientes con tumores carcinoides avanzados. Los pacientes que cumplían los criterios de inclusión y entraron en el estudio, fueron randomizados 1:1 a recibir 10 mg /día de everolimus por vía oral en combinación con 30 mg de octeótrida LAR por vía intramuscular cada 28 días o placebo más octeótrida LAR. Los pacientes tenían pruebas radiológicas que confirmaban la progresión de la enfermedad en los 12 meses anteriores a su inclusión en el estudio.

Según el comité independiente que valoró las pruebas radiológicas, el estudio no alcanzó su objetivo principal de SLP (p=0.026 vs. p predefinida=0.246 (hazard ratio=0.77 [95% CI, 0.59 to 1.00]). Los objetivos secundarios del estudio incluían seguridad, ratio de respuesta global y supervivencia global 9.

En la revisión inicial de los datos se observó un desbalance entre las características de ambos brazos de tratamiento, incluyendo tratamientos previos con quimioterapia, localización del tumor primario en el pulmón y un peor estatus performance en la clasificación de la OMS (valora el performance físico y psíquico de cada paciente). Además, se vieron inconsistencias entre los análisis de las pruebas radiológicas que tuvieron como consecuencia la censura de estos pacientes del estudio. Estos desbalances y censuras parecen favorecer al brazo control y podrían haber impactado en los resultados del estudio. Los análisis adicionales para ajustar estos disbalances entre los brazos de tratamiento demuestran que everolimus más octeótrida LAR reduce significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad (hazard ratio=0.60 [95% CI, 0.44 to 0.84])9.

En el estudio, los efectos adversos de cualquier grado relacionados con la combinación de everolimus más octeótrida LAR más frecuentes fueron estomatitis, rash, fatiga, diarrea, nauseas e infecciones; la mayor parte de ellos de grado uno o dos. Los efectos adversos de grado tres y cuatro relacionados con la misma combinación (≥5%) incluyen estomatitis (7%; incluye estomatitis, estomatitis aftosa, úlceras bucales y úlceras linguales), fatiga (7%), diarrea (6%), infecciones (5%) e hiperglucemia (5%)9.

Sobre tumores neuroendocrinos (NET)
Los tumores neuroendocrinos surgen de las células que pueden producir y segregar diversas hormonas que regulan las funciones fisiológicas10. Hay muchos tipos de NET que pueden aparecer en todo el cuerpo; sin embargo, la mayoría se encuentran en el tracto GI, páncreas y pulmones6,11. La mayoría de pacientes con NET no presentan síntomas o presentan síntomas no específicos, como sofocos y diarrea, que muchas veces, provocan retrasos en el diagnóstico de cinco a siete años12,13. A consecuencia de ello, muchos pacientes con NET a menudo presentan enfermedad avanzada en el momento del diagnóstico, que significa que el cáncer se ha extendido a otras partes del cuerpo y que resulta más difícil de tratar 3,5. Aproximadamente al 64% de los pacientes con NET pancreáticos se les diagnostica la enfermedad en fases avanzadas6.

Sobre Afinitor® (Everolimus)
Los comprimidos de Afinitor® (Everolimus) están aprobados en la Unión Europea (UE) para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (CCR) cuya enfermedad ha progresado durante o después del tratamiento con terapia dirigida al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y también en los EE.UU para el tratamiento de pacientes con CCR avanzado después del fallo al tratamiento con sunitinib o sorafenib.

Afinitor® (Everolimus) también está aprobado en los EE.UU para tratar pacientes con astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA) asociado con esclerosis tuberosa que precisan intervención terapéutica pero que no son candidatos para resección quirúrgica curativa. La eficacia de Afinitor está basada en un análisis del cambio en el volumen del SEGA. No se ha demostrado beneficio clínico como mejoría de los síntomas relacionados con la enfermedad ni aumento de la supervivencia global. Novartis ha presentado solicitudes de comercialización de everolimus a la Agencia Europea de Medicamentos (AEM) y a la Agencia Suiza para Productos Terapéuticos (Swissmedic), y se están llevando a cabo solicitudes a las Autoridades reguladoras adicionales en todo el mundo.

En la UE, Everolimus está disponible en distintas composiciones, bajo la marca comercial Certican®, para la prevención del rechazo de órganos en pacientes receptores de trasplante renal y cardíaco. En los EE.UU, everolimus está disponible en distintas composiciones bajo la marca comercial Zortress® para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos receptores de trasplante renal con riesgo inmunológico de bajo a moderado.

La licencia de Everolimus es exclusiva para Abbot y tiene una sublicencia para Boston Scientific para uso en stents liberadores de fármacos.

No todas las indicaciones están disponibles en cada país. Como un fármaco en investigación, el perfil de seguridad y de eficacia de everolimus todavía no ha sido establecido en NET. El acceso a everolimus fuera de las indicaciones aprobadas ha sido estrechamente controlado y monitorizado en ensayos clínicos diseñados para comprender mejor los posibles riesgos y beneficios del compuesto. Debido a la incertidumbre de los ensayos clínicos, no hay garantía de que everolimus se comercialice para NET ni para otra indicación en cualquier parte del mundo.

Información de seguridad importante sobre Afinitor® (Everolimus)
Afinitor® (Everolimus) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a everolimus, a otros derivados de la rapamicina o a cualquiera de los excipientes.

Se han descrito casos de neumonitis no infecciosa; algunos de ellos han sido severos y en ocasiones fatales. El manejo de la neumonitis puede precisar ajuste y/o interrupción de la dosis, retirada del tratamiento y/o adición de terapia con corticosteroides.

Afinitor® (Everolimus) es inmunosupresor. Se han descrito infecciones bacterianas, fúngicas, víricas o protozoarias sistémicas y localizadas (por ejemplo, neumonía, aspergillosis, candidiasis, reactivación de la hepatitis B); algunas de ellas severas y ocasionalmente fatales. Las infecciones preexistentes deberían ser tratadas antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes y los médicos deberían estar atentos a los síntomas y a los signos de infección; en el caso de que surjan infecciones, debería iniciarse rápidamente el tratamiento apropiado y considerarse la interrupción o retirada de Afinitor® (Everolimus). Los pacientes con infecciones fúngicas invasivas sistémicas no deberían recibir Afinitor® (Everolimus).

Se han observado reacciones de hipersensibilidad.

Se han observado úlceras bucales, estomatitis y mucositis oral. Se recomiendan los tratamientos tópicos; deberían evitarse los enjuagues bucales que contengan peróxido o alcohol.

Se recomienda la monitorización de la función renal, de los niveles de glucosa en sangre y recuentos hemáticos completos antes del inicio y periódicamente durante el tratamiento. Se han observado casos de fallo renal, algunos mortales.

Afinitor® (Everolimus) no está recomendado en pacientes con deterioro hepático severo.

Debería evitarse el uso de vacunas vivas.

Afinitor® (Everolimus) no está recomendado durante el embarazo ni en mujeres físicamente fértiles que no utilicen métodos anticonceptivos. Afinitor® (Everolimus) puede causar lesión fetal en mujeres embarazadas. Afinitor no debería utilizarse en mujeres en periodo de lactancia. La fertilidad masculina puede verse afectada por Afinitor® (Everolimus).

Evitar el tratamiento concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 y PgP y utilizarlo con precaución con inhibidores moderados. Evitar el tratamiento concurrente con inductores potentes de CYP3A4 o PgP.

En CCR avanzado, las reacciones adversas más comunes (≥10%) incluyen estomatitis, erupción, fatiga, astenia, diarrea, anorexia, náuseas, inflamación de la mucosa, vómitos, tos, infecciones, edema periférico, sequedad cutánea, epistaxis, neumonitis, prurito y disnea. Las reacciones adversas comunes (≥1 a <10%) incluyen dolor de cabeza, disgeusia, sequedad bucal, pirexia, pérdida de peso, síndrome de manos-pies, dolor abdominal, eritema, insomnio, dispepsia, disfagia, hipertensión, aumento de la micción durante el día, deshidratación, dolor torácico, insuficiencia renal, hemoptisis y exacerbación de la diabetes mellitus. Las reacciones adversas menos frecuentes (< 1%) incluyen ageusia, insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes mellitus de inicio reciente, problemas de curación de las heridas y hemorragia de grado 1.

Se ha informado de casos de reactivación de la hepatitis B y de embolismo pulmonar.

En pacientes con SEGA, las reacciones adversas más comunes (≥10%) incluyen infecciones, hipertrigliceridemia, tos, estomatitis, diarrea, dermatitis acneiforme, acné, pirexia y disminución del recuento de leucocitos. Las reacciones adversas comunes (≥1 a 10%) incluyen faringitis, gastritis, vómitos, inflamación de la mucosa, aumento de los triglicéridos en sangre, ansiedad, somnolencia, hipertensión, alteraciones respiratorias, sequedad cutánea, pitiriasis rosada, proteinuria, fatiga, edema periférico, hiperemia ocular y disminución de los niveles de inmunoglobulina G en sangre.

Sobre Sandostatin® LAR® (acetato de octeótrida para solución inyectable)
Sandostatin® LAR® (octreótida LAR)es una formulación de acetato de octreótida depoinyectable de acción prolongada que está indicada para el tratamiento de pacientes con acromegalia que se controlan correctamente mediante el tratamiento subcutáneo con Sandostatin® LAR® (octreótida LAR); para los que ni la cirugía ni la radioterapia son apropiadas o eficaces; o en el periodo intermedio hasta que la radioterapia sea totalmente eficaz y para el tratamiento de pacientes con síntomas asociados con GEP-TNE funcional en los que los síntomas se controlan de forma adecuada mediante el tratamiento subcutáneo con Sandostatin® LAR® (octreótida LAR).

Sandostatin® LAR® (Octeótrida LAR) se autorizó por primera vez en Francia en junio de 1995 y en la actualidad cuenta con autorización en 85 países. Durante más de una década, Sandostatin® LAR® (Octeótrida LAR) ha logrado un historial de seguimiento prolongado de eficacia mantenida con un perfil de seguridad bien establecido. No todas las indicaciones han sido autorizadas en todos los países.

Información importante sobre la seguridad de Sandostatin® LAR® (octreótida LAR)
Los pacientes con hipersensibilidad conocida a octreótida o a cualquiera de los excipientes no deben medicarse con Sandostatin® LAR® (octreótida LAR). Es posible que sea necesario ajustar la dosis de algunos fármacos, como por ejemplo los beta-bloqueantes, los bloqueantes del canal del calcio o los agentes para controlar el equilibrio de líquidos y electrolitos. Se debe usar con cautela en pacientes con insulinomas y en pacientes con diabetes mellitus. La función del tiroides debe controlarse si se recibe un tratamiento prolongado con octreótida. Los pacientes que reciben Sandostatin® LAR® (Octeótrida LAR) deben someterse a exámenes periódicos de vesícula; y los pacientes con antecedentes de carencia de vitamina B12 deben someterse a controles de los niveles de vitamina B12. Debe actuarse con precaución en pacientes embarazadas; se debe recomendar a las mujeres que usen métodos anticonceptivos adecuados, si es pertinente. Las mujeres no deben dar el pecho durante el tratamiento con Sandostatin® LAR® (Octeótrida LAR). El uso de Sandostatin® LAR® (Octeótrida LAR)puede aumentar la biodisponibilidad de bromocriptina, reducir la absorción intestinal de ciclosporina y retrasar la de cimetidina. Los fármacos que son metabolizados principalmente mediante CYP3A4 y que tienen un bajo índice terapéutico deben emplearse con cautela.
En los estudios clínicos con Sandostatin® LAR® (Octeótrida LAR) las reacciones farmacológicas adversas muy comunes (≥ 1/10) fueron diarrea, dolor abdominal, náuseas, estreñimiento, flatulencia, cefalea, colelitiasis, hiperglucemia y dolor localizado en el punto de inyección. Las reacciones farmacológicas adversas comunes (≥ 1/100, < 1/10) fueron dispepsia, vómitos, meteorismo abdominal, esteatorrea, heces blandas, decoloración de las heces, mareos, hipotiroidismo, disfunción tiroidea (p. ej., reducción de hormona estimulante tiroidea, reducción de T4 total y reducción de T4 libre), colecistitis, barro biliar, hiperbilirrubinemia, hipoglucemia, menor tolerancia a la glucosa, anorexia, niveles elevados de transaminasas, prurito, erupción, alopecia, dispnea y bradicardia.

Las reacciones farmacológicas adversas poco comunes (≥ 1/1000, <1/100) fueron deshidratación y taquicardia. Tras la comercialización se han notificado las siguientes reacciones adversas: anafilaxia, reacciones alérgicas / de hipersensibilidad, urticaria, pancreatitis grave, hepatitis grave sin colestasis, hepatitis colestática, colestasis, ictericia, ictericia colestática, arritmia, incremento de los niveles de fosfatasa alcalina e incremento de los niveles de gamma-glutamil transferasa.

Este comunicado contiene ciertas informaciones anticipadas sobre el futuro, concernientes al negocio de la Compañía. Hay factores que podrían modificar los resultados actuales.

Acerca de Novartis Novartis AG (NYSE: NVS) proporciona soluciones para el cuidado de la salud acordes con las necesidades de pacientes y sociedades. Enfocada exclusivamente al área de la salud, dispone de una amplia cartera de productos para responder a estas necesidades: medicinas innovadoras; medicamentos genéricos de alta calidad y que ayudan al ahorro de costes; vacunas humanas y herramientas de diagnóstico, y productos de gran consumo. Novartis es la única compañía que ha logrado una posición de liderazgo a escala mundial en estas áreas. En 2009 el Grupo logró una cifra de ventas de 44 300 millones de dólares USD. Aproximadamente 7 500 millones de dólares se invirtieron en I+D. Con sede central en Basilea, Suiza, las compañías del Grupo Novartis cuentan con una plantilla aproximada de 100 000 personas y están presentes en más de 140 países en todo el mundo. Para más información, pueden visitarse la webs http://www.novartis.com

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