Madrid, 08 de mayo de 2017 – Janssen-Cilag International NV (“Janssen”) ha anunciado que la Comisión Europea (CE) ha concedido la aprobación a DARZALEX^® (daratumumab) para utilizarlo en combinación con lenalidomida y dexametasona, o bortezomib y dexametasona, en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple (MM) que han recibido previamente al menos un tratamiento previo.

La decisión de la CE se ha basado en los datos del estudio de fase 3 POLLUX (MMY3003), presentados en la sesión plenaria del congreso de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO 2016) y publicados en The New England Journal of Medicine en octubre de 2016¹, y en los datos del estudio de fase 3 CASTOR (MMY3004), presentados en la sesión presidencial del congreso de la Asociación Europea de Hematología (EHA 2016) y publicados también en The New England Journal of Medicine en agosto de 2016.² El tratamiento con daratumumab en combinación con regímenes estándar de tratamiento disminuyó significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte, en un 63% en POLLUX y en un 61% en CASTOR  (p < 0,001 en ambos estudios).^1,2

El profesor Jesús San Miguel, Director de Medicina Clínica y Traslacional de la Universidad de Navarra, y presidente de la Sociedad Internacional de Mieloma, apunta que los resultados de ambos estudios son “realmente alentadores” y destaca los hallazgos del estudio en fase 3 POLLUX, en el que se ha investigado la combinación estándar de lenalidomida y dexametasona frente a los mismos fármacos, pero con la adición de daratumumab. “Este ensayo- precisa el doctor San Miguel- ha demostrado la mejor supervivencia libre de progresión reportada hasta el momento en un ensayo fase 3 en pacientes con mieloma en recaída, por lo que la aprobación de daratumumab en combinación, tanto con lenalidomida como con bortezomib, constituye una ventaja muy importante para los pacientes con mieloma, dada la prolongación en la supervivencia asociada a respuestas de alta calidad y más duraderas”.

La doctora María Victoria Mateos, responsable de la Unidad de Mieloma Múltiple del Hospital Universitario de Salamanca e investigadora tanto en el estudio POLLUX como en el estudio CASTOR, explica que en ambos ensayos la combinación estándar más daratumumab ha demostrado mejoras significativas en la supervivencia libre de progresión, así como en las tasas de remisiones completas y la proporción de pacientes que alcanzan enfermedad mínima residual negativa.

En términos cuantitativos, la doctora Mateos precisa que “en el ensayo POLLUX el añadir daratumumab a lenalidomida y dexametasona reduce la probabilidad de progresar en un 63%. En cuanto al ensayo CASTOR, apunta la especialista, “la combinación de bortezomib y dexametasona era uno de los estándares de tratamiento que teníamos también para usar en nuestros pacientes en recaída después de al menos una línea previa de tratamiento. La posibilidad de utilizar bortezomib y dexametasona en combinación con daratumumab ha demostrado reducir la probabilidad de progresar en un 67% con respecto a bortezomib y dexametasona”. Así se reflejó en la última actualización presentada en el Congreso de la Sociedad Americana de Hematología ASH (diciembre 2016)¹⁹.

La doctora Mateos considera también de fundamental relevancia el hecho de que “no se haya alcanzado todavía la mediana de supervivencia libre de progresión en ninguno de los dos estudios, lo que significa que, en el momento del último seguimiento, más del 50% de los pacientes seguían vivos y sin progresar”. En el estudio POLLUX, según datos aportados por la especialista, la tasa se situaba en un 76% y en el estudio CASTOR en un 60%. “Es posible que daratamumab en combinación se convierta en el tratamiento de elección para pacientes con mieloma múltiple en recaída. Hay otras combinaciones, aunque los resultados mejores son los basados en la combinación con lenalidomida, especialmente los del ensayo POLLUX”, concluye Mateos.

Alentadoras expectativas de futuro

El doctor Albert Oriol, del Servicio de Hematología Clínica del Instituto Catalán de Oncología en el Hospital Universitario Germans Trias i Pujol, en Badalona, admite que los resultados obtenidos en ambos ensayos con daratumumab en combinación “son francamente buenos, no solamente porque son superiores a los obtenidos por otras combinaciones, sino por las expectativas de futuro que abren”. Según explica el especialista, “de estos estudios hemos aprendido que intensificar el tratamiento en etapas iniciales de la enfermedad puede aportarnos respuestas de calidad y duraderas incluso en pacientes en recaída. El futuro del tratamiento del mieloma está en combinaciones de fármacos con distintos mecanismos de acción en primera línea o en recaídas iniciales”.

El Dr. Oriol profundiza en algunos de los resultados más interesantes de ambos estudios, también presentados en la última edición del Congreso ASH^20,21: “en el estudio CASTOR la tasa de respuestas completas fue del 36% en pacientes con una única línea de tratamiento previa y del 19% en pacientes más tratados (2 o 3 líneas previas), adicionalmente más del 10% de pacientes obtuvieron una enfermedad mínima residual negativa con una sensibilidad de cinco logaritmos. En el estudio POLLUX la tasa de respuestas completas llega al 46%, más de la mitad de ellas con enfermedad mínima residual negativa. En otras palabras, estos tratamientos en la recaída ofrecen mejores resultados que la mayoría de alternativas que estamos empleando actualmente en el paciente de nuevo diagnóstico”, determina Oriol.

Otro de los aspectos que destaca Oriol en relación a los anticuerpos monoclonales, en general, es que “tienen una toxicidad baja en comparación con la quimioterapia convencional o incluso en comparación con los nuevos fármacos dirigidos a dianas específicas”. El doctor explica que “las reacciones en el momento de la primera infusión son el aspecto que hay que vigilar más de cerca. Afortunadamente, la inmensa mayoría de centros tienen experiencia de décadas en el uso de anticuerpos monoclonales, con lo cual los protocolos de prevención y tratamiento de las reacciones infusionales están bien establecidos”. Daratumumab es un anticuerpo con una tolerabilidad contrastada, y “las reacciones infusionales más allá de la segunda infusión son excepcionales”, afirma el doctor Oriol.

En todo este proceso de investigación y desarrollo, los especialistas destacan también el papel que ha jugado la aportación española. El doctor Jesús San Miguel reconoce que “la participación de centros españoles ha constituido un factor relevante para el desarrollo de nuevos tratamientos para el mieloma múltiple, donde se están consiguiendo resultados francamente optimistas. Desde hace años, - continúa- la investigación de nuestro país tiene un papel muy destacado tanto en el desarrollo de nuevas terapias, como de técnicas de alta sensibilidad para evaluar la eficacia de dichos tratamientos no sólo en mieloma sino también en otros tumores hematológicos”.

Aprobaciones de daratumumab

Daratumumab recibió, en mayo de 2016, la autorización de comercialización inicial, en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento, que hayan recibido previamente un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador, y que hayan presentado progresión de la enfermedad con el último tratamiento.³ Esta autorización tuvo un carácter condicional en espera de que Janssen proporcionase más datos de los estudios MMY3003 (POLLUX) y MMY3004 (CASTOR).⁴ Con la aportación de estos resultados, la CE consideró que se habían cumplido las obligaciones específicas relacionadas con la autorización de comercialización condicional, por lo que la aprobación pasó de ser condicional a ser completa.⁵

El perfil de seguridad de daratumumab en combinación con los regímenes estándar de tratamiento fue consistente con los estudios de daratumumab en monoterapia y con el de los regímenes estándar. En combinación con lenalidomida y dexametasona (POLLUX), los acontecimientos adversos más frecuentes de grado 3 o 4 durante el tratamiento fueron neutropenia (51,9%), trombocitopenia (12,7%) y anemia (12,4%).¹ Las reacciones de daratumumab relacionadas con la infusión se dieron en un 47,7% de los pacientes y fueron mayoritariamente de grado 1 o 2 (grado 3 en el 5.3% de los pacientes).¹ En combinación con bortezomib y dexametasona (CASTOR) tres de los acontecimientos adversos de grado 3 o 4 más comunes que se reportaron fueron trombocitopenia (45,3%), anemia (14,4%), y neutropenia (12,8%).²

Se reportaron un 45,3% de reacciones relacionadas con la infusión atribuibles al tratamiento con daratumumab; estas reacciones fueron mayoritariamente de grado 1 o 2 (grado 3 en el 8,6% de los pacientes), y en el 98,2% de esos pacientes, las reacciones se dieron durante la primera infusión.²

Acerca del mieloma múltiple

El mieloma múltiple (MM) es un cáncer hematológico incurable que comienza en la médula ósea y se caracteriza por una proliferación excesiva de las células plasmáticas.⁶ El MM es el segundo cáncer hematológico más frecuente, con unos 39.000 casos nuevos registrados en 2012 en todo el mundo.⁷ El MM afecta sobre todo a personas mayores de 65 años y es más frecuente en hombres que en mujeres.⁸ Los datos más recientes de supervivencia al cabo de cinco años correspondientes al periodo 2000-2007 indican que, en Europa, hasta la mitad de los pacientes de nuevo diagnóstico no logra sobrevivir cinco años.⁹ Casi el 29% de los pacientes con MM fallecerá en el año siguiente al diagnóstico.¹⁰ Si bien el tratamiento puede inducir la remisión, desgraciadamente lo más probable es que los pacientes recaigan, ya que actualmente no tiene cura. Algunos pacientes con MM no presentan ningún síntoma, pero en la mayoría de los casos la enfermedad se diagnostica por la presencia de síntomas como trastornos óseos, recuentos sanguíneos bajos, aumento del calcio, trastornos renales o infecciones.⁸ Los pacientes que recaen después de haber recibido los tratamientos habituales, como inhibidor del proteasoma e inmunomoduladores, tienen un pronóstico desfavorable y disponen de pocas opciones terapéuticas.¹¹

Acerca de daratumumab

Daratumumab es un fármaco biológico, el primero de su clase, que actúa contra CD38, una proteína de superficie que se expresa de forma elevada en las células del mieloma múltiple, con independencia del estadio de la enfermedad.^12-14 Daratumumab induce la muerte rápida de las células tumorales mediante apoptosis (muerte celular programada)^4,15 y varios mecanismos de acción inmunitarios, como citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (FCDA).^4,16,17 Se ha demostrado también que daratumumab tiene efectos inmunomoduladores que contribuyen a la muerte de las células tumorales mediante la disminución de un subgrupo de células reguladoras supresoras del sistema inmune, como los linfocitos T reguladores, los linfocitos B reguladores y las células supresoras derivadas de estirpe mieloide.^4,18 Daratumumab se está evaluando en un programa de desarrollo clínico integral que incluye cinco estudios en fase 3 en diversos contextos de tratamiento del mieloma múltiple. Están en marcha o se han previsto otros estudios para valorar su potencial en otras enfermedades cancerosas o precancerosas que cursan con la expresión de CD38. Si desea más información, consulte www.clinicaltrials.gov.

Para obtener más información sobre daratumumab, consulte el resumen de las características del producto en http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/004077/human_med_001979.jsp&mid=WC0b01ac058001d124.⁵

En agosto de 2012, Janssen Biotech, Inc. y Genmab A/S firmaron un contrato que otorgaba a Janssen la licencia en exclusiva para desarrollar, fabricar y comercializar daratumumab en todo el mundo.

Información sobre el grupo farmacéutico Janssen

En el grupo farmacéutico Janssen de Johnson & Johnson trabajamos para crear un mundo sin enfermedades. Transformar vidas encontrando formas nuevas y mejores de prevenir, interceptar, tratar y curar enfermedades es lo que nos sirve de inspiración. Contamos con los mejores expertos y buscamos los hallazgos científicos más prometedores. Somos Janssen. Colaboramos con el mundo para proteger la salud de todos los que vivimos en él. Más información en www.janssen.com/emea. Síganos en www.twitter.com/janssenEMEA.

Referencias

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2. Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K, et al. Daratumumab, bortezomib and dexamethasone for relapsed and refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2016;375:754–66.
3. Janssen. Janssen’s Single-Agent DARZALEX^® (daratumumab) Approved by European Commission for Treatment of Multiple Myeloma (MM). Disponible en: http://www.janssen.com/janssen-s-single-agent-darzalex-daratumumab-approved-european-commission-treatment-multiple-myeloma Último acceso en Marzo 2017.
4. European Medicines Agency. DARZALEX summary of product characteristics, May 2016.Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004077/WC500207296.pdf Último acceso en Marzo 2017.
5. European Medicines Agency. DARZALEX Summary of Opinion 23 February 2017.Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion/human/004077/WC500222148.pdf Último acceso en2017.
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