Novartis ha anunciado que Glivec® (imatinib)* ha recibido la aprobación por parte de la Administración de Alimentos y Fármacos de los EE.UU. (Food and Drug Administration) para el tratamiento después de intervención quirúrgica de pacientes adultos tras la resección completa de tumores del estroma gastrointestinal Kit (CD117) positivo.

Glivec es actualmente el único tratamiento posterior a la cirugía indicado para retrasar la reaparición de este tipo de cáncer altamente agresivo, cubriendo una importantísima necesidad de los pacientes con GIST. Esta nueva indicación de Glivec recibió la consideración de revisión prioritaria por parte de la FDA en agosto de 2008. Actualmente está siendo evaluado por parte de la autoridades sanitarias de otras regiones, incluyendo la Unión Europea y Suiza.

Los tumores GIST son un tipo de cáncer del tracto gastrointestinal que pone en riesgo la vida de los pacientes. Tras su resección quirúrgica inicial, los tumores GIST pueden reaparecer en uno de cada dos pacientes1. Los GIST recurrentes son, con frecuencia, más agresivos que los tumores primarios y las recaídas están asociadas a una tasa de supervivencia menor2.

La aprobación de esta nueva indicación se basa en los datos de un estudio de Fase III patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer de los EE.UU que mostró una importante reducción de la reaparición del GIST tras la cirugía, en pacientes tratados durante cerca de un año con Glivec, en comparación con placebo. Con una mediana de seguimiento de 14 meses(**), el 91,6% de los pacientes con Glivec siguió libre de cáncer, en comparación con el 80,2% de los que tomaron placebo3.

?Cuando Glivec fue aprobado por vez primera hace seis años para el tratamiento de GIST kit positivo inoperable y/o metastásico, revolucionó el tratamiento de este tipo de cáncer que pone en riesgo la vida de los pacientes,? según afirmó David Epstein, Presidente y Director General de Novartis Oncology. ?Esta última aprobación de la FDA implica que los pacientes pueden beneficiarse de Glivec de forma más temprana en el curso de su enfermedad.?

Glivec está aprobado actualmente para nueve indicaciones, incluyendo el tratamiento de la leucemia mieloide crónica cromosoma Filadelfia positivo (LMC Ph+), tumores del estroma gastrointestinal Kit (CD117) positivo que no pueden extirparse quirúrgicamente y/o que se han extendido a otras partes del cuerpo (metástasis), así como otras cinco enfermedades raras.

Datos sobre la aprobación

La aprobación por parte de la FDA para la indicación adyuvante en GIST se ha basado en los datos del estudio internacional de Fase III, doble ciego, aleatorizado y multicéntrico, realizado en más de 700 pacientes con GIST que habían sido sometidos a intervención quirúrgica para extraer sus tumores. El criterio de valoración de eficacia del estudio fue la supervivencia libre de recurrencia (SLR), definida como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de recurrencia o la muerte por cualquier causa. Los participantes fueron aleatorizados para recibir 400mg/día de Glivec o el correspondiente placebo durante un año4.

Con una mediana de seguimiento de 14 meses, se produjeron 30 eventos de SLR de un total de 359 pacientes en el grupo de Glivec (8,4%), en comparación con 70 eventos de SLR de 354 pacientes en el grupo de placebo (19,8%) (razón de riesgo=0,398 [95% IC: 0,259, 0,610], p<0,0001). Este seguimiento no permite todavía conocer los resultados en supervivencia global3.

El estudio, conocido como ACOSOG Z9001, se realizó en múltiples centros oncológicos en los EE.UU. y Canadá bajo un Acuerdo de Desarrollo e Investigación Cooperativo entre Novartis y el Instituto Nacional del Cáncer. El estudio fue dirigido por el American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) en colaboración con el Duke Clinical Research Institute4.

Los investigadores informaron que la terapia con Glivec se toleró generalmente bien en la mayoría de pacientes, con efectos secundarios similares a los observados en estudios clínicos previos con Glivec. Las reacciones adversas notificadas de forma más frecuente fueron diarrea, fatiga, náuseas, edema, reducción de la hemoglobina, erupciones, vómitos y dolor abdominal. No se informaron nuevas reacciones adversas en la situación adyuvante del tratamiento de los GIST que no hubieran sido previamente informadas en otras poblaciones de pacientes, incluyendo pacientes con GIST inoperable y/o metástasis malignas4.

Acerca de los tumores del estroma gastrointestinal

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) pertenecen a un grupo de tipos de cáncer conocidos como sarcomas de los tejidos blandos. Los sarcomas más frecuentes pueden encontrarse en el estómago y el intestino delgado. La incidencia de los GIST se calcula en 4.500 ? 6.000 nuevos casos por año en los EE.UU. (15?20 casos por cada millón de habitantes)5, de los cuales, más del 90% son Kit-positivos6. Kit, también conocido como CD117, es una proteína que, al mutar, se ha identificado como una de las principales causas de los GIST. Glivec inhibe la actividad de diversas proteínas como Kit.

Acerca de Glivec

Glivec está aprobado en más de 90 países incluyendo los EE.UU., la UE y Japón para el tratamiento de la LMC Ph+ en cualquier fase. Glivec también dispone de la aprobación en los EE.UU. y la UE y otros países para el tratamiento de pacientes con tumores del estroma gastrointestinal Kit (CD117) positivos, que no pueden extraerse quirúrgicamente y/o que se han extendido a otras partes del cuerpo (metástasis). En Japón, Glivec cuenta con la aprobación para el tratamiento de pacientes con GIST kit (CD117) positivo. En la UE, Glivec también ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda Ph+ (LLA Ph+) de nuevo diagnóstico, en combinación con la quimioterapia como agente único en pacientes con LLA Ph+ recurrente o refractaria. Glivec también cuenta con la aprobación para el tratamiento de pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberans irresecable, recurrente y/o metastásico (DFSP) no aptos para la intervención quirúrgica. Glivec también ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes con enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas (SMD/SMP). Glivec cuenta también con la aprobación para el síndrome hipereosinofílico y/o la leucemia eosinofílica crónica (SHE/LEC).

La efectividad de Glivec se basa en las tasas de respuesta hematológica y citogenética globales y la supervivencia libre de progresión en la LMC, en las tasas de respuesta hematológica y citogenética en la LLA Ph+, SMD/SMP, en las tasas de respuesta hematológica en SM, SHE/LEC, en las tasas de respuesta objetivas y la supervivencia libre de progresión en los GIST irresecables y/o mestastásicos, y en las tasas de respuesta objetivas en el DFSP. El incremento en la supervivencia en los estudios controlados se ha demostrado únicamente en la LMC en fase crónica y GIST de nuevo diagnóstico.

No todas las indicaciones están disponibles en todos los países.

Contraindicaciones de Glivec, precauciones y acontecimientos adversos
La mayoría de pacientes tratados con Glivec en estudios clínicos experimentaron acontecimientos adversos en algún momento. La mayoría de eventos fueron de grado leve a moderado y no fue necesario abandonar el tratamiento en la mayoría de casos.

El perfil de seguridad de Glivec fue similar en todas las indicaciones. Los efectos secundarios más comunes incluyeron náuseas, edema superficial, calambres musculares, erupciones cutáneas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, mialgia, artralgia, hemorragia, fatiga, dolor de cabeza, dolor en las articulaciones, tos, mareo, dispepsia y disnea, dermatitis, eczema, retención de líquidos, así como neutropenia, trombocitopenia y anemia. Glivec se toleró generalmente bien en todos los estudios realizados, tanto como monoterapia como en combinación con quimioterapia, con la excepción de una toxicidad hepática transitoria en forma de aumento de las transaminasas e hiperbilirrubinemia observada cuando se combinó Glivec con altas dosis de quimioterapia.

Las reacciones adversas poco frecuentes/graves incluyeron: sepsis, depresión, neumonía, convulsiones, fallo cardíaco, trombosis/embolismo, íleo, pancreatitis, fallo hepático, dermatitis exfoliativa, angioedema, síndrome Stevens-Johnson, fallo renal, retención de líquidos, edemas (incluido cerebral, ocular, pericárdico, abdominal y pulmonar), hemorragia (incluyendo cerebral, ocular, renal y en el tracto gastrointestinal), diverticulitis, perforación gastrointestinal, hemorragia/necrosis tumoral, osteonecrosis de cadera/necrosis avascular.

Los pacientes con enfermedad cardíaca o factores de riesgo de fallo cardíaco deberían ser controlados cuidadosamente y cualquier paciente con signos o síntomas de fallo cardíaco debería ser evaluado y recibir tratamiento. Debería considerarse una revisión cardíaca en pacientes con SHE/LEC, así como en pacientes con SMD/SMP con niveles elevados de eosinófilos (ecocardiograma, niveles séricos de troponina).

Glivec está contraindicado en pacientes con una conocida hipersensibilidad a imatinib o a cualquiera de sus excipientes. Las mujeres con posibilidad de embarazo deberían ser informadas para evitar quedarse embarazadas mientras tomen Glivec.

Este comunicado contiene ciertas informaciones anticipadas sobre el futuro, concernientes al negocio de la Compañía. Hay factores que podrían modificar los resultados actuales.

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Referencias

1. Van den Abbeele A., Benjamin R., Blanke C, et al. Clinical Management of GIST. Recurrence patterns and prognostic factors for survival. 2003;1-24.
2. Life Raft Group. Managing Initial Recurrence. http://www.liferaftgroup.org/gist_recurrence.html. Accessed November 2008.
3. Gleevec® (imatinib mesylate) tablets prescribing information. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; November 2008.
4. Z9001: A Phase III Randomized Double-blind Study of Adjuvant STI571 (Glivec®) Versus Placebo in Patients Following the Resection of Primary Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST). http://www.cancer.gov/clinicaltrials/ACOSOG-Z9001. Accessed November 2008.
5. American Cancer Society. Cancer Reference Information. Detailed Guide for Gastrointestinal Stromal Tumors. Key Statistics. http://www.cancer.org/docroot/CRI/content/CRI_2_4_1x_What_Are_the_Key_Statistics_About_Gastrointestinal_Stromal_Tumors.asp?rnav=cri. Accessed November 2008.
6. US Department of Health and Human Services. Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ). Technology Assessment: Report on the Relative Efficacy of Oral Cancer Therapy for Medicare Beneficiaries Versus Currently Covered Therapy, Part 2. Imatinib for Gastrointestinal Stromal Tumors (GISTs). Available at: http://www.ahrq.gov/clinic/ta/gist/gist1.htm. Accessed November 2008