Madrid, 25 de junio de 2008 ? Sin duda, la autorización de imatinib, la primera terapia para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+), específicamente dirigida a la causa de esta enfermedad, supuso una revolución en el abordaje terapéutico de la enfermedad. ?No obstante, el 20-25% de los pacientes no responde a imatinib o presenta intolerancia al tratamiento?, explica el doctor Francisco Cervantes, hematólogo del Hospital Clínic de Barcelona.

Para solucionar la falta de opciones terapéuticas en estos pacientes que no responden al tratamiento con imatinib, se ha desarrollado nilotinib, que está disponible en nuestro país con el nombre de Tasigna®. Según el doctor Cervantes, ?además de ser más potente que imatinib, nilotinib tiene una mayor capacidad de unión con la proteína Bcr-Abl, inhibiendo mejor su efecto?. A este respecto, nilotinib actúa, administrada vía oral dos veces al día, ejerciendo su función bloqueando la proteína Bcr-Abl, que únicamente es sintetizada por células que contienen el cromosoma anómalo Filadelfia. Esta proteína está reconocida como el impulsor esencial de la hiperproducción de leucocitos que causa el cáncer en pacientes con leucemia mieloide crónica con cromosoma Filadelfia (Ph+).

?Se trata ?añade este experto- de evitar que la leucemia mieloide crónica pase de una fase crónica a una fase aguda muy resistente al tratamiento y en la que la enfermedad, muy agresiva, tiene muy mal pronóstico?. Así, el doctor Cervantes destaca que ?en fase crónica, cuando no ha habido evolución a fases más agresivas de la enfermedad, el 60% de los pacientes responde a nivel citogenético a nilotinib, y de ellos la mayoría tiene una respuesta citogenética completa, es decir, que las células con el cromosoma Filadelfia desaparecen de la médula?.

La leucemia mieloide crónica, enfermedad hematológica maligna también conocida como leucemia mielógena crónica, es uno de los cuatro tipos más frecuentes de leucemia. Según el doctor Juan Luis Steegmann, hematólogo del Hospital De La Princesa de Madrid, en nuestro país, ?la leucemia mieloide crónica tiene una incidencia anual cercana a 14 casos por 1.000.000 personas y es ligeramente más predominante en hombres (56,9% de los casos). Esta enfermedad afecta generalmente a personas de mediana edad y la edad promedio de comienzo es alrededor de los 55 años?. Este experto explica que el rasgo patogénico más importante en la leucemia mieloide crónica es la aparición de un marcador genético, el llamado cromosoma Filadelfia: ?El cromosoma Filadelfia define la enfermedad?.

Nilotinib: eficaz, potente, específico y seguro

Según datos presentados del Estudio ENACT (Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials) en la última Reunión Anual de la American Society of Hematology (ASH), el 57% de los pacientes con leucemia mieloide crónica con cromosoma Filadelfia (Ph+) en fase crónica que manifestaron resistencia o intolerancia a otros tratamientos, incluido imatinib, responde de forma satisfactoria al tratamiento con nilotinib. Estos datos ponen de manifiesto que, a los 12 meses de tratamiento, la supervivencia global de los pacientes con leucemia mieloide crónica Ph+ en fase crónica fue del 95% y del 81% en pacientes en fase acelerada de la enfermedad. En palabras de la doctora Noemí Espurz, del Departamento Médico de Novartis Oncology en España, ?nilotinib es un progreso importante para los pacientes con leucemia mieloide crónica Ph+ que presentan resistencia o intolerancia al tratamiento estándar con imatinib. Además de los datos ya presentados, nuestro programa integral de investigación con nilotinib, en el que participan 3.000 pacientes, aportará a la comunidad científica más información acerca del manejo a largo plazo de esta enfermedad?.

En este sentido, más de 1.600 pacientes se han incluido hasta el momento en el Estudio ENACT, realizado en todo el mundo (27 centros en España) en pacientes adultos con la enfermedad que presentan resistencia o intolerancia al tratamiento estándar con imatinib en fase crónica, acelerada o crisis blástica. ?Nuestro objetivo?, destaca Felipe Fernández, director de Novartis Oncology en España, ?es reforzar el compromiso de Novartis con el tratamiento de hemopatías malignas, poniendo a disposición de los expertos tratamientos más específicos y seguros y mejorando la calidad de vida de los pacientes?. De esta forma, la doctora Espurz afirma que el objetivo del Estudio ENACT ha sido ?obtener información adicional sobre la seguridad de la terapia en los pacientes en fase crónica, acelerada o crisis blástica así como evaluar el uso de nilotinib en la práctica clínica diaria, de forma que los resultados obtenidos ponen de manifiesto el buen perfil de seguridad y tolerabilidad de nilotinib?.

Estos resultados han conllevado que Novartis ponga en marcha los ensayos clínicos que analicen nilotinib como potencial terapia de primera línea en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica. ?Los estudios en marcha pondrán de manifiesto si, además de tener una eficacia similar a imatinib en primera línea, tendrá otras ventajas a largo plazo?, explica Felipe Fernández. En este sentido, ya se ha realizado un ensayo clínico a pequeña escala (35 pacientes) en el que se comparó el tratamiento con nilotinib e imatinib en pacientes con leucemia mieloide crónica Ph+ en fase crónica de nuevo diagnóstico. En este estudio, todos los pacientes que cumplían los criterios de evaluación lograron respuesta citogenética completa a los 6 meses de tratamiento con nilotinib (96% a los tres meses de tratamiento) y a los 12 meses, el 45% de los pacientes con esta terapia había alcanzado respuesta molecular mayor .

Leucemia mieloide crónica

En muchos casos, la leucemia mieloide crónica se diagnostica antes de que el paciente sufra por el cuadro clínico. ?Al principio, en la Fase crónica, el paciente tiene una calidad de vida aceptable. Sin embargo, lleva dentro una bomba de relojería cuyo mecanismo se activa en unos 5 años de promedio?, afirma el doctor Steegmann, ?después la enfermedad evoluciona en fases a una crisis blástica (CB), verdadera leucemia aguda, gravísima, cuya evolución se mide en semanas?.

El rasgo patogénico más importante en la leucemia mieloide crónica es la aparición de un marcador genético, el llamado cromosoma Filadelfia, que corresponde a un cromosoma 22 más corto de lo normal. ?El cromosoma Filadelfia es fruto de un intercambio de ADN entre dos cromosomas, el 22 y el 9. En ese intercambio se produce un traslado del gen ABL hacia una región BCR. El gen ABL es importante en el control de la proliferación de las células, y al trasladarse, se transforma en un gen monstruoso (quimérico), llamado BCR-ABL, y muy hiperactivo?, explica el profesor Steegmann. ?El resultado es un tumor líquido, una proliferación de glóbulos blancos y plaquetas. El cúmulo de células malignas aumenta el tamaño del bazo, y el paciente se queja de dolor en el lado izquierdo del abdomen, pierde el apetito y está cansado?.

Teniendo en cuenta el hecho de que en experimentación animal se ha demostrado que BCR-ABL por sí mismo es capaz de causar la enfermedad, puede afirmarse que esta proteína es la responsable directa de las alteraciones que aparecen en la leucemia mieloide crónica durante las primeras fases de la misma. La proteína BCR-ABL es una enzima del tipo tirosincinasa, que ?por un lado, toma la molécula llamada ATP y por otro, quita a esta molécula los grupos fosfatos y se los dona a los diferentes sustratos que inician la transformación tumoral?. Los inhibidores de la tirosina quinasa moléculas mimetizan el ATP y engañan a la enzima, de manera que se interrumpe la cadena de activación. En palabras del profesor Steegmann, ?la investigación sobre imatinib, el fármaco que ha revolucionado la lógica del tratamiento de las neoplasias, surgió porque los investigadores encontraron que éste medicamento inhibía relativamente pocas tirosincinasas, y entre ellas, el BCR-ABL. Se encontró así una ?bala mágica? que hacía que la cadena de órdenes de una neoplasia, la LMC, quedase interrumpida, matando a las células leucémicas sin afectar significativamente a otras células del organismo?.

Historia del desarrollo de nilotinib

En agosto de 2002, un año después del lanzamiento de imatinib, un equipo de científicos de Novartis aplicó la experiencia obtenida en el desarrollo de esta terapia para crear nilotinib. ?En los estudios preclínicos, se observó que el medicamento vencía la resistencia debida a mutaciones de la proteína tirosina quinasa Bcr-Abl, en 32 de 33 líneas celulares asociadas habitualmente con la leucemia mieloide crónica Ph+?, afirma la doctora Espurz. ?Pacientes con varias de estas mutaciones también respondieron al tratamiento con nilotinib, diseñado para actuar sobre la proteína Bcr-Abl de forma más específica que imatinib, con el mismo mecanismo de acción?.

El compuesto pasó a la fase de ensayos clínicos tan sólo 21 meses después de su descubrimiento (mayo de 2004) y se presentó a las autoridades reguladoras a los cuatro años. (En promedio, se tarda 6,5 años para obtener un fármaco nuevo, desde su descubrimiento hasta la fase de ensayos clínicos y otros 8,5 años hasta la obtención de su autorización ).

Nilotinib (Tasigna®) recibió la autorización de comercialización en Suiza en julio de 2007 y más tarde fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU. y por la Comisión Europea. En nuestro país, nilotinib se empieza a comercializar antes de finales de junio. En los países donde está aprobado, incluido España, Tasigna® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica y en fase acelerada, con resistencia o intolerancia a un tratamiento previo, incluido imatinib.

Detalle de los estudios de Fase II

Se llevó a cabo un estudio fase II, multicéntrico y de diseño abierto, en el que participaron 280 pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica y un total de 119 en fase avanzada con Ph+ y resistencia o intolerancia a imatinib . La mediana de duración del tratamiento fue de aproximadamente 8,5 meses para la leucemia mieloide crónica en fase crónica y de aproximadamente 6,7 meses para la leucemia mieloide crónica en fase acelerada. El estudio sigue en curso; de hecho, según explica el doctor Cervantes, ?los últimos datos del Estudio fase II de Nilotinib a 18 meses, presentados durante el Congreso de la Asociación Americana de Oncología Clínica, no sólo refrendan estas cifras sino que muestran mejores resultados?.

En los pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica, las tasas de respuesta citogenética mayor y respuesta citogenética completa fueron del 48% y el 31%, respectivamente, en un análisis por intención de tratar (ITT). Según la doctora Noemí Espurz, ?la mediana de tiempo para alcanzar una respuesta citogenética mayor fue inferior a 3 meses de tratamiento con Tasigna®, y la tasa de supervivencia global estimada a 12 meses fue del 95%. Asimismo, los pacientes con una respuesta hematológica completa al inicio del estudio alcanzaron respuesta citogenética mayor antes que los pacientes sin respuesta hematológica completa?. Se registró respuesta hematológica completa, evaluables en 185 pacientes sin respuesta hematológica completa al inicio del estudio, en el 74% de los pacientes.

Por otra parte, la tasa de respuesta hematológica confirmada global de los 119 pacientes con leucemia mieloide crónica en fase acelerada, en quienes se analizó la eficacia, fue del 47%, según un análisis por ITT. El seguimiento de estos pacientes fue de un mínimo de 6 meses. ?La tasa de respuesta citogenética mayor fue del 29% -explica la doctora Espurz- con una mediana de tiempo hasta la respuesta de 2 meses y la tasa de supervivencia global estimada a los 12 meses fue del 79%?.