Madrid, 16 de octubre de 2018 – Biogen Inc. (Nasdaq: BIIB) ha anunciado los nuevos resultados provisionales de NURTURE[1], un estudio en curso, de eficacia y seguridad, de grupo único y open label con nusinersén en 25 lactantes presintomáticos¹ diagnosticados con AME. Los datos se presentaron el 6 de octubre en una sesión de últimas novedades en el 23º congreso anual de la World Muscle Society (WMS), celebrado en Mendoza, Argentina.

«Los resultados del estudio NURTURE¹ demuestran que el diagnóstico temprano y el tratamiento con nusinersén tienen el potencial de cambiar drásticamente el curso de la AME», afirmó Wildon Farwell, director médico de desarrollo clínico de Biogen. «Este es el mayor grupo de datos disponible sobre lactantes con AME que comenzaron el tratamiento en un periodo presintomático e indica que los niños a los que se ha administrado un tratamiento temprano de nusinersén pueden alcanzar hitos motores que no lograrían sin tratamiento».

El análisis provisional evaluó las tasas de supervivencia e intervención respiratoria de los lactantes (n=25) con diagnóstico genético de AME y que comenzaron tratamiento en la etapa presintomática de la enfermedad. En mayo de 2018, todos los pacientes del estudio estaban vivos y no necesitaron traqueotomía ni ventilación permanente. Además, 22 de los 25 participantes pudieron caminar con asistencia o de manera independiente conforme al hito motor de la Organización Mundial de la Salud y los 25 pudieron sentarse sin ayuda¹.

Las funciones motoras de los participantes del estudio se evaluaron también con la prueba para lactantes de enfermedades neuromusculares del Hospital Infantil de Filadelfia (CHOP INTEND[2]), una evaluación que tiene en cuenta 16 tipos diferentes de movimiento para generar una puntuación general entre cero y 64. Las puntuaciones medias CHOP INTEND fueron de 62,6[3] en el caso de los participantes en el estudio con tres copias del gen [i]SMN2 y de 61,0 en el caso de aquellos con dos copias del gen¹.

Todos los participantes en el estudio NURTURE¹ tenían 14 meses de edad o más en el momento del análisis. Entre los participantes, se encontraban lactantes con dos copias del gen SMN2 (n=15) que tienen probabilidad de desarrollar una forma de AME mortal, de inicio temprano, conocida como tipo 1, y lactantes con tres copias del gen SMN2 (n=10) que habitualmente desarrollan AME de tipo 2 o 3. Es posible que las personas con AME de tipos 2 y 3 no sean nunca capaces de andar o pierdan la capacidad con el tiempo. No se identificaron nuevos problemas en relación con la seguridad.

Más investigaciones presentadas en el WMS compararon los niveles de la cadena pesada fosforilada del neurofilamento[4] (pNF-H) en el plasma en más de 300 pacientes a partir de ensayos clínicos con nusinersén, como aquellos incluidos en el estudio NURTURE y un grupo de control de personas sin AME. Los datos demostraron que el tratamiento con nusinersén está relacionado con una rápida disminución seguida por la estabilización de la pNF-H en el plasma a niveles cercanos a los de los controles en sujetos sanos. Los resultados son parte de la labor en curso de Biogen por identificar y validar los biomarcadores que podrían aportar una idea de la progresión de la enfermedad de la AME.

«Seguimos desarrollando herramientas para fundamentar nuestra investigación clínica y nos anima el potencial del neurofilamento como biomarcador de la AME, cómo podría ampliar el conocimiento científico de esta enfermedad rara y, lo que es más importante, su posible repercusión en los pacientes con AME», continuó Farwell.

Estado del programa de nusinersén 

Nusinersén es el primer y único medicamento aprobado para el tratamiento de la atrofia muscular espinal (AME) y actualmente está aprobado en EE.UU., la Unión Europea, Japón y Brasil, entre otros países. Biogen ha presentado documentos normativos en más países y prevé comenzar a hacerlo en otros. A fecha del 30 de junio de 2018, se estaba tratando con este medicamento a más de 5.000[5] pacientes de AME de todo el mundo, según se deduce del periodo posterior a la administración, del Programa de Acceso Expandido (EAP) y de los participantes en ensayos clínicos.

En respuesta a la necesidad urgente de tratamiento para la mayoría de individuos afectados de manera grave por la AME, Biogen inició uno de los mayores EAP globales, previo a la aprobación y, en el caso de las enfermedades raras, con acceso gratuito al tratamiento. Desde su lanzamiento el 30 de junio de 2018, el EAP ha proporcionado acceso al tratamiento a más de 750 pacientes en 29 países. Además, Biogen apoya un programa de Ventas a un paciente concreto (NPP[ii]), que concede acceso a este medicamento en países en los que no está comercialmente disponible.

Biogen autorizó los derechos generales para que nusinersén fuera desarrollado, fabricado y comercializado por Ionis Pharmaceuticals (Nasdaq: IONS), empresa destacada en el campo de los tratamientos antisentido. Biogen e Ionis llevaron a cabo un programa innovador de desarrollo clínico, el mayor de su clase en AME, que llevó a nusinersén desde la primera dosis en humanos en 2011 hasta la primera aprobación normativa cinco años después.

Acerca de la AME ^5-9[6] [7] [8] [9] [10] 

La AME es una enfermedad rara, genética y neuromuscular que se caracteriza por la pérdida de motoneuronas de la médula espinal y el tronco encefálico inferior, lo que genera atrofia muscular grave y progresiva, y debilidad. En última instancia, las personas con AME pueden perder la capacidad de caminar y pueden experimentar dificultades para realizar las funciones básicas de la vida, como respirar y tragar, lo que genera una intervención y asistencia sanitaria significativas. Si no se trata, la mayoría de los lactantes con las formas más graves de la enfermedad no llegan a su segundo cumpleaños sin intervención respiratoria.

Debido a una eliminación o una mutación en el gen SMN1, las personas con AME no producen suficiente proteína de supervivencia de la neurona motora (SMN), que es crítica para el mantenimiento de las neuronas motoras. La gravedad de la AME está relacionada con la cantidad de la proteína de SMN que tiene un individuo. Las personas con AME de Tipo 1 (la forma que requiere los cuidados más intensivos y atentos) producen muy poca proteína SMN y no consiguen sentarse sin ayuda o vivir más de dos años sin asistencia respiratoria. Por otro lado, quienes padecen AME de tipo 2 o de tipo 3, producen cantidades mayores de proteína SMN y presentan formas de AME menos graves, pero que siguen alterándoles la vida.

Acerca de Nusinersén 

Nusinersén es un oligonucleótido antisentido (OAS) desarrollado con tecnología antisentido, cuya propietaria es Ionis, y que está diseñado para tratar la AME provocada por mutaciones o deleciones del gen SMN1, localizado en el cromosoma 5q, lo que conlleva una deficiencia en la proteína SMN. Nusinersén modifica el empalme de SMN2 pre-mRNA para aumentar la producción de la proteína SMN de longitud completa[11]. Los OAS son cadenas cortas sintéticas de nucleótidos diseñados para unirse selectivamente al ARN[iii] de destino y regular la expresión genética. A través de esta tecnología, se ha podido comprobar que este medicamento aumenta la cantidad de proteína SMN de longitud completa en pacientes con AME[12].

Este medicamento debe administrarse por inyección intratecal, de forma que el tratamiento llegue directamente al líquido cefalorraquídeo (LCR) que rodea la médula espinal[13], que es donde degeneran las neuronas motoras de los enfermos de AME debido a que presentan niveles insuficientes de proteína SMN[14]

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Acerca de Biogen

En Biogen, tenemos un objetivo claro: somos pioneros en neurociencia. Biogen descubre, desarrolla y suministra tratamientos innovadores en todo el mundo para pacientes con enfermedades neurológicas y neurodegenerativas graves. Como una de las primeras empresas biotecnológicas globales del mundo, Biogen fue fundada en 1978 por Charles Weissmann, Heinz Schaller, Kenneth Murray y los ganadores del Premio Nobel Walter Gilbert y Phillip Sharp, y, hoy en día, cuenta con una destacada cartera de medicamentos para tratar la esclerosis múltiple, ha presentado el primer y único tratamiento aprobado para la atrofia muscular espinal y se sitúa en primera línea en la investigación neurocientífica sobre Alzheimer y demencia, esclerosis múltiple y neuroinmunología, discinesias, trastornos neuromusculares, dolor, oftalmología, neuropsiquiatría y neurología aguda. Biogen también produce y comercializa medicamentos biosimilares mediante productos biológicos avanzados.

Regularmente, publicamos información que puede ser relevante para nuestros inversores en nuestra página web www.biogen.com. Para conocer más detalles, visite www.biogen.com  y síganos en las redes sociales: Twitter, LinkedIn, Facebook y YouTube.

Referencias 

[i] SMN: Survival motor neuron

() Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento.

[ii] NPP: Named Patient Sales Program

[iii] ARN: Ácido Ribonucleico

[1] De Vivo DC, et al. Interim Efficacy and Safety Results from the Phase 2 NURTURE Study Evaluating Nusinersen in Presymptomatic Infants with Spinal Muscular Atrophy. Neurology 207;88(16 Supplement) S46.003

[2] An observational study of functional abilities in infants, children, and adults with type 1 SMA

Marika Pane, Concetta Palermo, Sonia Messina, Valeria A. Sansone, Claudio Bruno, Michela Catteruccia, Maria Sframeli, Emilio Albamonte, Marina Pedemonte, Adele D'Amico, Giorgia Brigati, Roberto de Sanctis, Giorgia Coratti, Simona Lucibello, Enrico Bertini, Giuseppe Vita, Francesco Danilo Tiziano, Eugenio Mercuri, on behalf of the Italian EAP Working Group

Neurology Aug 2018, 91 (8) e696-e703; DOI: 10.1212/WNL.0000000000006050. [Ultimo acceso octubre 2018]

⁴ Neurofilament as a potential biomarker for spinal muscular atrophy: rationale based on animal and human studies. Presenter: T. Crawford. P. 266, 5 October 2018 Poster Presentation P.266, SMA therapies II and biomarkers 

Session 15:30 - 17:00 at Mendoza, Argentina.

[4] Association of phosphorylated neurofilament heavy chain (pNF-H) with nusinersen treatment of SMA: analyses from the ENDEAR and CHERISH studies. B Darras, Platform Presentation. Session date and time: 03/10/2018, 11:45 - 13:15 3 October 2018, Oral Presentation WMS at Mendoza, Argentina.

[5] Disponible en: http://www.sma-europe.eu/news/biogeny-provides-information-on-upcoming-spinraza-eu-label/ [último acceso octubre 2018]

[6] Darras B, Markowitz J, Monani U, De Vivo D. Chapter 8 - Spinal Muscular Atrophies. In: Vivo BTD, ed. Neuromuscular Disorders of Infancy, Childhood, and Adolescence (Second Edition). San Diego: Academic Press; 2015:117-145.

[7] Lefebvre S, Burglen L, Reboullet S, et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell.1995;80(1):155-165.

[8] Mailman MD, Heinz JW, Papp AC, et al. Molecular analysis of spinal muscular atrophy and modification of the phenotype by SMN2. Genet Med. 2002;4(1):20-26. 5

[9] Monani UR, Lorson CL, Parsons DW, et al. A single nucleotide difference that alters splicing patterns distinguishes the SMA gene SMN1 from the copy gene SMN2. Hum Mol Genet. 1999;8(7):1177-1183. [Ultimo acceso octubre 2018]

[10] Peeters K, Chamova T, Jordanova A. Clinical and genetic diversity of SMN1-negative proximal spinal muscular atrophies. Brain.2014;137(Pt 11):2879-2896.

[11] Hua Y, Sahashi K, Hung G, Rigo F, Passini MA, Bennett CF, Krainer AR. Antisense correction of SMN2 splicing in the CNS rescues necrosis in a type III SMA mouse model. Genes Dev. 2010 Aug 1; 24(15): 16344-44. [Ultimo acceso octubre 2018]

[12] Finkel R, Chiriboga C, Vajsar J, et al. Treatment of infantile-onset spinal muscular atrophy with nusinersen: a phase 2, open-label, dose-escalation study.  Lancet. 2016; 388 (10063): 3017-3026.

[13] Evers MM, Toonen LJ, van Roon-Mom WM. Antisense oligonucleotides in therapy for neurodegenerative disorders. Adv Drug Deliv Rev. 2015; 87: 90-103.

[14] Lunn MR, Wang CH. Spinal muscular atrophy. Lancet. 2008; 371 (9630): 2120-2133.