Chicago, 7 de junio de 2016 -. La compañía biofarmacéutica AstraZeneca ha anunciado datos clínicos y de seguridad de osimertinib en pacientes con metástasis leptomeníngea (ML), una complicación del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado con receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) mutado (EGFRm)¹ en la que las células cancerosas invaden el líquido cefalorraquídeo (LCR). La ML es una enfermedad muy grave que se asocia al cáncer de pulmón avanzado.

Los resultados actualizados del ensayo Fase I BLOOM, presentados en el Congreso Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO, por sus siglas en inglés), ilustran que, independientemente del estado de la mutación T790M en los pacientes, osimertinib provocó un cambio en la intensidad de las señales de las resonancias magnéticas (RMN) indicativo de una reducción de las lesiones del sistema nervioso central (SNC)¹_.

Los datos de 21 pacientes que recibieron osimertinib (160 mg una vez al día) demostraron mejoría radiológica intracraneal (7 pacientes), mejoría de la función neurológica (5 pacientes) y eliminación de las células cancerosas del líquido cefalorraquídeo en dos visitas consecutivas (2 pacientes)¹_. Ninguno de los 21 pacientes tratados con osimertinib recibió radioterapia ni quimioterapia intratecal concomitantes. Quince de los pacientes seguían en tratamiento en el corte de datos del 10 de marzo de 2016, de los que 7 llevaban en tratamiento más de 9 meses¹_.

Además, los datos adicionales del estudio BLOOM demostraron, que osimertinib atraviesa la barrera hematoencefálica. En 6 de 9 pacientes se observó una reducción superior al 50% del nivel de mutación en EGFR en el líquido cefalorraquídeo hasta el día 1 del ciclo 9 del tratamiento, y en 5 de ellos la reducción fue sostenida. Estos resultados respaldan los datos preclínicos publicados anteriormente que demostraron que osimertinib atravesaba la barrera hematoencefálica²_.

El Dr. James CH Yang, del Hospital Universitario Nacional de Taiwán y del Centro Oncológico de la Universidad Nacional de Taiwán de Taipei, declaró: “La metástasis leptomeníngea conlleva un pronóstico devastador, por lo que el perfil de seguridad, tolerabilidad y actividad observado con osimertinib es alentador. En el estudio BLOOM observamos una reducción de las lesiones del sistema nervioso central de los pacientes con metástasis leptomeníngea, con mejoría neurológica concomitante. Los resultados se añaden a los datos previos de osimertinib en estudios preclínicos y clínicos y aportan evidencias sobre el potencial de osimertinib en los pacientes difíciles de tratar con metástasis en el sistema nervioso central”.

En la metástasis leptomeníngea, las células cancerosas invaden las membranas que recubren el cerebro y la médula espinal. La enfermedad se trata actualmente con quimioterapia sistémica o intratecal, radioterapia a todo el cerebro o inhibidores de la actividad de tirosina quinasa (ITK) del EGFR, con una mediana de supervivencia global de 4,5-11 meses^3,4_. Sin embargo, el hecho de que la mayoría de los ITK del EGFR apenas puedan atravesar la barrera hematoencefálica limita su capacidad para tratar o prevenir eficazmente las metástasis cerebrales^5-7_.

Osimertinib (160 mg) se asoció a un perfil de tolerabilidad manejable durante períodos de tratamiento de hasta 11 meses. Los acontecimientos adversos más frecuentes referidos por los pacientes fueron diarrea (58% en total; 5% ? grado 3), náusea (48% en total; 0% ? grado 3) y erupción (43% en total; 0% ? grado 3). No se notificó ningún caso de enfermedad pulmonar intersticial, hiperglucemia ni prolongación del intervalo QT.

AstraZeneca investiga todo el potencial de osimertinib en pacientes con cáncer de pulmón, también como tratamiento adyuvante y de primera línea en el marco metastásico y localmente avanzado del cáncer con EGFRm, en pacientes con y sin metástasis cerebrales y en los que presentan metástasis leptomeníngea⁸_.

Sobre el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en personas de ambos sexos, lo que representa aproximadamente un tercio de todas las muertes por cáncer y un número total de muertes mayor que el de las producidas por el cáncer de mama, próstata y colorrectal juntos⁹. Los pacientes con la forma EGFRm de CPNM, que se produce en el 10-15% de los pacientes con CPNM en Europa¹⁰ y el 30-40% de los pacientes con CPNM en Asia¹¹ son particularmente sensibles al tratamiento con los ITK del EGFR disponibles en la actualidad, que bloquean las rutas de señalización celular que dirigen el crecimiento de las células tumorales¹²_. No obstante, los tumores casi siempre desarrollan resistencia al tratamiento, lo que da lugar a la progresión de la enfermedad¹³_. En alrededor de dos tercios de los pacientes tratados con ITK del EFGR aprobados, como gefitinib y erlotinib, esta resistencia se debe a la mutación secundaria, T790M¹³_.

Sobre la metástasis leptomeníngea

En la metástasis leptomeníngea las células cancerosas invaden las membranas que recubren el cerebro y la médula espinal. Es una complicación que afecta al 3-5% de los pacientes con CPNM¹⁴ y al 9% de los que padecen CPNM EGFRm¹⁵_. El tratamiento supone un reto porque la mayoría de los ITK del EGFR apenas atraviesan la barrera hematoencefálica, lo que dificulta el acceso de los fármacos al cerebro y la médula espinal^5-7_. La supervivencia media de los pacientes con CPNM EGFRm y metástasis leptomeníngea es de 4,5 a 11 meses^3-4_. En un análisis retrospectivo de la práctica clínica habitual publicado recientemente sobre los pacientes con CPNM EGFRm tratados con ITK del EGFR, la supervivencia global fue de aproximadamente 30 meses¹⁶_.

Sobre osimertinib

Osimertinib (80 mg una vez al día en comprimidos) es el primer medicamento indicado para el tratamiento de los pacientes adultos con CPNM metastásico o localmente avanzado con la mutación T790M del EGFR. Los estudios in vitro no clínicos han demostrado que osimertinib presenta una potente actividad inhibidora de la fosforilación de EGFR mutado en las distintas líneas celulares clínicamente relevantes de CPNM con la mutación T790M y otras del EGFR con una actividad mucho menor en las líneas celulares con EGFR de tipo silvestre (sin mutaciones)¹⁷_.

Se está realizando una comparación entre osimertinib y la quimioterapia doble basada en platino en el estudio de fase III confirmatorio AURA3 en pacientes con CPNM metastásico o localmente avanzado con mutación T790M del EGFR que han sufrido progresión después del tratamiento con ITK del EGFR¹⁸_. También se está investigando en los contextos de adyuvante y primera línea metastásico^19,20_, incluso en pacientes con y sin metástasis cerebral, en la metástasis leptomeníngea⁸ y en combinación con otros compuestos²¹_.

Sobre AstraZeneca Oncología

AstraZeneca cuenta con una amplia y sólida experiencia en Oncología y un portfolio en rápido crecimiento con nuevos medicamentos que tienen el potencial de transformar la vida de los pacientes. Con al menos seis nuevos medicamentos que se lanzarán entre 2014 y 2020, y un sólido pipeline de pequeñas moléculas y productos biológicos en desarrollo, estamos comprometidos con el avance en la nueva oncología, como una de las seis plataformas de crecimiento de AstraZeneca, centrada específicamente en los cánceres de pulmón, ovario, mama y los cánceres hematológicos. Además de nuestras principales actividades, buscamos de forma activa colaboraciones innovadoras e inversiones que aceleren los resultados de nuestra estrategia, como pone de manifiesto nuestra inversión en Acerta Pharma en Hematología.

A través de nuestras cuatro plataformas científicas, ?la inmunooncología, los factores genéticos causantes del cáncer y de los mecanismos de resistencia, la reparación de los daños en el ADN y los conjugados de anticuerpos y fármacos? así como del desarrollo de terapias personalizadas en combinación, AstraZeneca tiene la visión de redefinir el tratamiento del cáncer.

Sobre AstraZeneca

AstraZeneca es una compañía farmacéutica global e innovadora centrada en el descubrimiento, desarrollo y comercialización de medicamentos bajo prescripción médica, principalmente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, metabólicas, respiratorias, inflamatorias, autoinmunes, oncológicas, infecciosas y neurológicas. AstraZeneca opera en más de 100 países y sus medicamentos innovadores son usados por millones de pacientes en todo el mundo. Para más información: www.astrazeneca.es

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 Referencias bibliográficas

¹ Yang JCH, et al. Osimertinib activity in patients (pts) with leptomeningeal (LM) disease from non-small cell lung cancer (NSCLC): updated results from BLOOM, a Phase I study. Abstract 9002 [Oral Presentation]. Presented at the annual meeting of the American Society of Clinical Oncology, 3-7 June 2016, Chicago, USA

² Ballard P, et al. Preclinical activity of AZD9291 in EGFR-mutant NSCLC brain metastases. Presented at the World Congress on Lung Cancer, 6-9 September 2015. Denver, Colorado, USA.

³ Liao BC et al. Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors for Non-Small-Cell Lung Cancer Patients with Leptomeningeal Carcinomatosis. J Thorac Oncol. 2015 Dec;10(12):1754-61

⁴ Umemura S et al. Clinical outcome in patients with leptomeningeal metastasis from non-small cell lung cancer: Okayama Lung Cancer Study Group. Lung Cancer. 2012 Jul;77(1):134-9.

⁵ European Medicines Agency CHMP assessment report for Giotrif. 2013

⁶ De Vries NA et al. Restricted brain penetration of the tyrosine kinase inhibitor erlotinib due to the drug transporters P-gp and BCRP. Invest New Drugs. 2012 Apr;30(2):443-9. 

⁷ Zhao J et al. Cerebrospinal fluid concentrations of gefitinib in patients with lung adenocarcinoma. Clin Lung Cancer. 2013 Mar;14(2):188-93. 

⁸ National Institutes of Health. Oral Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors, AZD3759 or AZD9291, in Patients Who Have Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (BLOOM). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02228369?term=AZD9291+brain+met&rank=1. Accessed May 2016.

⁹ GLOBOCAN (2012). Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. Available at: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx. Accessed May 2016.

¹⁰ Szumera-Cie?kiewicz A, et al. EGFR mutation testing on cytological and histological samples in non-small cell lung cancer: a Polish, single institution study and systematic review of European incidence. Int J Clin Exp Pathol. 2013;6:2800-12.

¹¹ Ellison G, et al. EGFR mutation testing in lung cancer: a review of available methods and their use for analysis of tumour tissue and cytology samples. J Clin Pathol. 2013;66:79-89.

¹² Langer CJ, et al. Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition in Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Is Afatinib Better or Simply Newer? Journal of Clinical Oncology. 2013;31(27);3303-3305

¹³ Yu HA, et al. Analysis of Tumour Specimens at the Time of Acquired Resistance to EGFR-TKI Therapy in 155 Patients with EGFR-Mutant Lung Cancer. Clin Cancer Research:2013:19(8):2240-2246

¹⁴ Chamberlain MC et al. Carcinoma meningitis secondary to non-small cell lung cancer: combined modality therapy. Arch Neurol. 1998 Apr;55(4):506-12.

¹⁵ Kuiper JL et al. Treatment and survival of patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer and leptomeningeal metastasis: A retrospective cohort analysis. Lung Cancer. 2015 Sep;89(3):255-61.

¹⁶ Inoue A et al. Characteristics and overall survival of EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer treated with EGFR tyrosine kinase inhibitors: a retrospective analysis for 1660 Japanese patients. Jpn J Clin Oncol. 2016 Mar 13. pii: hyw014. [Epub ahead of print]

¹⁷ Cross DAE, et al. AZD9291, an Irreversible EGFR TKI, Overcomes T790M-Mediated Resistance to EGFR Inhibitors in Lung Cancer. Cancer Discov. 2014;4:1046-61

¹⁸ National Institutes of Health. AZD9291 Versus Platinum-Based Doublet-Chemotherapy in Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (AURA3). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02151981?term=AURA3&rank=1. Accessed May 2016.

¹⁹ National Institutes of Health. AZD9291 Versus Placebo in Patients With Stage IB-IIIA Non-small Cell Lung Carcinoma, Following Complete Tumour Resection With or Without Adjuvant Chemotherapy (ADAURA). Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02511106?term=AZD9291+Versus+Placebo+in+Patients&rank=1. Accessed May 2016.

²⁰ National Institutes of Health. AZD9291 Versus Gefitinib or Erlotinib in Patients With Locally Advanced or Metastatic Non-small Cell Lung Cancer (FLAURA). Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02296125?term=FLAURA&rank=1. Accessed May 2016.

²¹ National Institutes of Health. AZD9291 in Combination With Ascending Doses of Novel Therapeutics. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02143466?term=azd9291&rank=1. Accessed May 2016.