Barcelona, 7 de noviembre de 2017. OtsukaPharmaceutical Co., Ltd. (Otsuka) ha anunciado los resultados detallados del ensayo Fase III REPRISE de tolvaptan en pacientes con poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD).

Los resultados del ensayo REPRISE demuestran que tolvaptan alcanzó una mayor reducción del objetivo principal, la tasa de cambio en el filtrado glomerular estimado (FGe) en comparación con placebo. El FGe, el objetivo principal del ensayo, es una medida clave de la función renal. El cambio en el FGe entre la situación inicial previa al tratamiento y el seguimiento tras el tratamiento, ajustado por la duración del ensayo para cada paciente y expresado por año fue de ?2,34 ml/min/1,73 m²/año con tolvaptan frente a ?3,61 ml/min/1,73 m²/año con placebo, lo que supone una reducción del 35% de 1,27 ml/min/1,73 m²/año (IC del 95% 0,86 a 1,68; P<0,001). Estos datos se han presentado este fin de semana como abstract oral de última hora en la Semana del Riñón de la Sociedad Americana de Nefrología (ASN) de 2017 en Nueva Orleans, y se han publicado simultáneamente online en el New England Journal of Medicine1.

La poliquistosis renal (PQR) es un trastorno genético progresivo que afecta a los riñones, en el que aparecen quistes llenos de líquido en los riñones a lo largo del tiempo, que provocan un aumento del tamaño de estos órganos y la inhibición de su capacidad para funcionar con normalidad, lo que lleva a insuficiencia renal en la mayoría de los pacientes³. La PQRAD es el tipo más común de PQR y es la cuarta causa de insuficiencia renal^3,4. Aproximadamente el 70% de los pacientes europeos con PQRAD acaban desarrollando enfermedad renal terminal (ERT) a una mediana de edad de 58 años⁵.

Vicente Torres, MD, PhD, Director del Translational Polycystic Kidney Disease Center de la Clínica Mayo e investigador principal del ensayo REPRISE, comentó: "Tolvaptan enlenteció la tasa de deterioro de la función renal en este ensayo. Estos datos suponen un hito significativo en la investigación de esta enfermedad."

"Es gratificante ver la trascendencia de los hallazgos del ensayo REPRISE, que avalan adicionalmente la utilidad de tolvaptan en los pacientes con PQRAD", dijo Robert McQuade, PhD, Vicepresidente Ejecutivo y Director de Estrategia de Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.

Junto con los resultados de los estudios pivotales previos, los hallazgos del ensayo REPRISE constituyen la base de la respuesta a la Carta de respuesta completa emitida por la Food and Drug Administration (FDA) en agosto de 2013, que Otsuka ha presentado a la FDA para tolvaptan como tratamiento para los pacientes con PQRAD.

Acerca del ensayo Fase III REPRISE

REPRISE es un ensayo clínico Fase III, multicéntrico, con retirada aleatorizada, controlado con placebo y doble ciego realizado en pacientes adultos con enfermedad renal crónica de estadio 2 tardío a estadio 4 temprano debido a PQRAD. Tras un período de 8 semanas previo a la aleatorización que comprendió tratamiento secuencial con placebo y tolvaptan, 1.370 pacientes con PQRAD fueron aleatorizados en una relación de 1 a 1 a recibir tolvaptan (90 o 120 mg al día) o placebo durante 12 meses. El objetivo principal era el cambio en el FGe entre la situación inicial previa al tratamiento y el seguimiento tras el tratamiento, ajustado por la duración del ensayo para cada paciente.

El objetivo secundario clave era la pendiente del FGe obtenida a partir de las pendientes individuales de cada paciente, ajustada por la duración de las observaciones y expresada por año. En este análisis se utilizaron todas las cifras de creatinina sérica obtenidas en las mediciones de la fase de preinclusión con placebo, la fase de preinclusión con tolvaptan (sin incluir el ajuste de la dosis de tolvaptan), el período de tratamiento doble ciego de 12 meses y el seguimiento tras el tratamiento. En el ensayo, los pacientes que recibieron tolvaptan experimentaron una disminución significativamente menor, que fue de 3,16 ml/min/1,73 m²/año en comparación con 4,17 ml/min/1,73 m²/año para los pacientes tratados con placebo (p<0,0001).

En general, los resultados clave de seguridad (recopilados mensualmente) fueron coherentes con los datos de los estudios pivotales previos referentes a la mayoría de los acontecimientos que tuvieron lugar durante el estudio. Tras la aleatorización, los pacientes que recibieron tolvaptan experimentaron con mayor frecuencia poliuria, nicturia, sed, polidipsia, sequedad bucal, fatiga y diarrea, mientras que los que recibieron placebo experimentaron con mayor frecuencia edema periférico, dolor renal e infección urinaria; la mayoría de los acontecimientos adversos que aparecieron durante el tratamiento fueron de gravedad leve o moderada. En el período de tratamiento doble ciego, el 5,6% de los pacientes que tomaron tolvaptan presentaron unos resultados significativamente anómalos en las pruebas de la función hepática (más de 3 veces el límite superior de la normalidad) en comparación con el 1,2% de los que tomaban placebo. Las elevaciones de las transaminasas fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento con tolvaptan y ningún paciente presentó elevaciones concomitantes de la bilirrubina de más de 2 veces el límite superior de la normalidad. En el estudio, las medidas de reducción del riesgo, que consistían en la monitorización mensual de los parámetros hepáticos, ayudaron a minimizar el riesgo de toxicidad hepática grave.

Otsuka colaboró con la FDA en el desarrollo del protocolo de este ensayo clínico a través del proceso de evaluación especial de protocolo a fin de responder a la Carta de respuesta completa (CRC) emitida por la agencia en relación con la solicitud de registro para tolvaptan en la PQRAD en 2013. En las próximas semanas, la FDA determinará si la respuesta de la compañía es completa o no y si pueden proceder a la revisión regulatoria.

Acerca de tolvaptan

Tolvaptan es un antagonista selectivo de los receptores V2 de la vasopresina. En los ensayos preclínicos, se ha demostrado que al bloquear selectivamente la vasopresina en el receptor V2, tolvaptan reduce la proliferación de células quísticas y la secreción de líquido, lo que en última instancia reduce el crecimiento de los quistes⁶. En un ensayo Fase III previo, tolvaptan demostró una reducción del crecimiento del riñón y un deterioro más lento de la función renal en comparación con placebo⁷.

Tolvaptan está aprobado para el tratamiento de los pacientes adultos con PQRAD en Japón, la Unión Europea, Canadá, Corea del Sur, Suiza, Hong Kong y Australia (véase la ficha técnica para las indicaciones específicas en cada país).

En Europa, tolvaptan está indicado para enlentecer la progresión de la aparición de quistes y la insuficiencia renal asociada a poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD) en los adultos con ERC en estadio 1 a 3 al inicio del tratamiento y con signos de progresión rápida de la enfermedad.

Acerca de Otsuka

OtsukaPharmaceutical Company es una empresa global dedicada al cuidado de la salud que tiene la siguiente filosofía corporativa: "Otsuka, creamos nuevos productos para mejorar la salud en todo el mundo". En Otsuka investigamos, desarrollamos, fabricamos y comercializamos productos innovadores, centrándonos en productos farmacéuticos para responder a necesidades médicas no satisfechas y productos nutracéuticos para el mantenimiento de la salud cotidiana.

En cuanto a los productos farmacéuticos, Otsuka es una empresa líder en el complejo ámbito de la salud mental y también cuenta con programas de investigación para varias enfermedades que no reciben suficiente atención, entre ellas la tuberculosis, un problema significativo de salud pública global. Estos compromisos ponen de manifiesto que Otsuka en el fondo es una empresa de gran empeño, que aplica un espíritu joven de creatividad en todo lo que hace.

Otsuka estableció su presencia en Europa en 1974 y hoy OtsukaPharmaceuticalEurope Ltd. (OPEL) da empleo a más de 600 personas que dirigen su pasión y su energía hacia la tarea de convertir la ciencia más avanzada en medicamentos muy necesarios. OPEL se centra en particular en tratamientos en las áreas de salud mental, oncología, enfermedad cardiorrenal y nefrología, además de en los dispositivos médicos. Bajo una nueva división comercial diferente, también exploramos cómo las tecnologías digitales de la salud pueden ofrecer opciones adicionales para los pacientes, los cuidadores y los profesionales sanitarios.

OPEL forma parte de OtsukaPharmaceutical Company, Ltd., una filial de Otsuka Holdings Co., Ltd. con sede en Tokio, Japón. En 2016, las empresas del Grupo Otsuka dieron empleo a 45.000 personas y alcanzaron unas ventas consolidadas de aproximadamente 9.900 millones de euros.

Todas las historias de Otsuka empiezan tomando el camino menos transitado. Para saber más acerca de Otsuka en Europa, visite www.otsuka-europe.com o nuestra página de Twitter www.twitter.com/otsukaeurope. Puede acceder a la web global de OtsukaPharmaceutical Co., Ltd. en www.otsuka.co.jp/en/.

Referencias:

^[1]Torres y cols. Tolvaptan Slows eGFR Decline in Later-Stage ADPKD. Abstract #SA-OR121. Presentado el sábado 4 de noviembre en la Semana del Riñón de la Sociedad Americana de Nefrología (ASN) de 2017.

²Agencia Europea del Medicamento (2015) Rarediseasedesignations: EU/3/13/1175. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/orphans/2013/09/human_orphan_001257.jsp&mid=WC0b01ac058001d12b (Último acceso: octubre de 2017).

³ National Kidney Foundation (2017) Polycystic Kidney Disease. Disponible en: https://www.kidney.org/atoz/content/polycystic (Último acceso: octubre de 2017).

⁴Chebib F, Torres V y cols. Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease: Core Curriculum 2016. Am J Kidney Dis. May 2016; 67(5): 792-810.

⁵Spithoven EM, Kramer A, Meijer E y cols. Análisis de datos de la ERA-EDTA. El registro indica que los tratamientos convencionales para la enfermedad renal crónica no reducen la necesidad de terapia renal sustitutiva en la poliquistosis renal autosómica dominante. Kidney Int 2014;86:1244–1252.

⁶Reif, GA, Yamaguchi, T y cols. Tolvaptan inhibits ERK-dependent cell proliferation, Cl – secretion, and in vitro cyst growth of human ADPKD cells stimulated by vasopressin. Am J Physiol Renal Physiol 2011; 301:F1005-F1013.

⁷ Torres, V E y cols. Tolvaptan in Patients with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. The New England Journal of Medicine 2012;367:2407-2418. Disponible en: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1205511#t=article (Último acceso: octubre de 2017).