En el ensayo se comparó olaparib con la quimioterapia (capecitabina, eribulina o vinorelbina) en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 negativo con mutación BRCA en la línea germinal (gBRCAm), alcanzándose el objetivo primario de valoración de supervivencia libre de progresión (SLP).

Los resultados presentados en la Reunión Anual de la AACR incluyen datos actualizados del objetivo secundario de valoración de SG. Aunque el ensayo no fue diseñado para demostrar una diferencia estadísticamente significativa, la mediana de SG fue de 19,3 meses entre las pacientes tratadas con olaparib y de 17,1 meses entre las pacientes tratadas con quimioterapia (HR: 0,90 IC del 95 %: 0.66 – 1,23; p= 0,513). En el corte de datos final de la SG (64% de madurez), casi el 13% de las pacientes seguía en tratamiento en el grupo de olaparib frente a ninguna de las pacientes del grupo de quimioterapia.

Sean Bohen, vicepresidente ejecutivo de Desarrollo Global de Medicamentos y director médico de AstraZeneca ha declarado que “OlympiAD es el primer ensayo Fase III en demostrar control de la enfermedad con un inhibidor del PARP en el cáncer de mama metastásico HER2 negativo y con mutación BRCA. Aunque el ensayo no fue diseñado para demostrar diferencias en la supervivencia global frente a la quimioterapia, los resultados son otro hito esperanzador en el uso de olaparib para este grupo de pacientes”.

Roy Baynes, vicepresidente primero y director de Desarrollo Clínico Global y director médico de MSD Research Laboratories, ha afirmado que “para pacientes y médicos, estos resultados son importantes ya que respaldan el objetivo de valoración de supervivencia libre de progresión demostrando que las pacientes tratadas con olaparib pudieron permanecer siete meses más sin quimioterapia”. Además, ha subrayado “la importancia de identificar las mutaciones en el gen BRCA para optimizar el tratamiento del cáncer de mama metastásico”.

En el análisis por subgrupos predefinidos, los resultados fueron consistentes con el análisis global, que no demostró una diferencia estadísticamente significativa entre los brazos. La mayor diferencia se observó entre las pacientes que no habían sido tratadas con quimioterapia en el contexto metastásico, con una mediana de la diferencia de la SG de 7,9 meses con olaparib (HR: 0,51; IC del 95%: 0,29 – 0,90; p nominal = 0,02; mediana: 22,6 frente a 14,7 meses).

Tabla 1: Subgrupos predefinidos para el análisis de la SG

El perfil de seguridad de olaparib se mantuvo constante con respecto al análisis primario, demostrando que la toxicidad acumulada con la exposición prolongada no es relevante. Se notificaron acontecimientos adversos graves (grado >3) en el 38% de las pacientes tratadas con olaparib frente al 49,5% de las pacientes del brazo de quimioterapia.

Estos resultados complementan los publicados anteriormente, que demostraban que olaparib mejoró significativamente la SLP (HR: 0,58; IC del 95%: 0,43-0,80; p= 0.0009 mediana de 7,0 frente a 4,2 meses) y demostraron beneficio después de la progresión inicial de la enfermedad, al prolongar el tiempo hasta la segunda progresión o el fallecimiento (SSP2) en 3,9 meses (HR: 0,57; IC del 95%: 0,40-0,83; p=0.003 mediana de13,2 meses frente a 9,3 meses). Los datos publicados anteriormente también demostraron que olaparib duplicó la tasa de respuesta objetiva (52%, [IC del 95 %: 44-60] frente a 23% [IC del 95 %: 13-35]) y mejoró los índices de puntuación de calidad de vida. Los datos del ensayo OlympiAD pueden encontrarse en el número del 10 de agosto de 2017 del New England Journal of Medicine.

En enero de 2018 olaparib fue aprobado por la Agencia Americana del Medicamento (FDA) para el tratamiento del cáncer de mama metastásico, basándose en los datos del OlympiAD. Recientemente, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha validado una solicitud de modificación de tipo II para olaparib en cáncer de mama metastásico HER2 negativo y gBRCAm.

Un ensayo Fase III (n=1.800) OlympiA, cuyos resultados están previstos para 2020, está evaluando olaparib como tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de mama HER2 negativo y gBRCAm. El ensayo está diseñado para analizar el beneficio potencial en términos de SG.

Olaparib está aprobado en casi 60 países para el tratamiento del cáncer de ovario avanzado y se han tratado a más de 20.000 pacientes con él en todo el mundo. Cuenta con el mayor programa de desarrollo clínico de los inhibidores del PARP y AstraZeneca y MSD están trabajando conjuntamente para llevar olaparib a más pacientes con distintos tipos de cánceres.

En España, olaparib está indicado como monoterapia para el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial seroso de alto grado, trompa de Falopio, o peritoneal primario, con mutación BRCA (germinal y/o somática), sensible a platino, en recaída, que están en respuesta (respuesta completa o parcial) a quimioterapia basada en platino[1].

Sobre OlympiAD

OlympiAD es un ensayo Fase III, aleatorizado, abierto y multicéntrico a nivel mundial, que incluyó a 302 pacientes, y que estudia la eficacia y seguridad de olaparib en comprimidos (300 mg dos veces al día) frente a la quimioterapia (elegida por el médico de entre capecitabina, eribulina o vinorelbina). Doscientos cinco (205) pacientes han sido aleatorizadas al tratamiento con Lynparza y 97 al tratamiento con quimioterapia.

Las pacientes del ensayo OlympiAD tenían cáncer de mama HER2 negativo (con receptores hormonales positivos [HR+] o bien triple negativo) con mutaciones en línea germinal en el gen BRCA y recibieron tratamiento con olaparib en el contexto metastásico. Antes de la inclusión, el 71% de las pacientes había recibido no más de dos tratamientos de quimioterapia para el cáncer de mama metastásico y el 28% de las pacientes había recibido quimioterapia basada en platino. También se incluyeron pacientes con cáncer de mama HR+ que habían recibido al menos un tratamiento hormonal (tratamiento adyuvante o tratamiento para el cáncer metastásico) y cuya enfermedad había progresado durante el tratamiento, o que el tratamiento hormonal estuviera considerado inapropiado para su enfermedad.

El objetivo primario fue la SLP. Los objetivos secundarios fueron, entre otros, la SG, el tiempo hasta la segunda progresión o la muerte, la tasa de respuesta objetivas, la calidad de vida relacionada con la salud y la seguridad y la tolerabilidad.

Sobre el cáncer de mama metastásico

Las células de cáncer de mama pueden expresar receptores de progesterona (PR), receptores de estrógeno (ER) y receptores HER2 (HER2). El cáncer de mama de las pacientes puede dar negativo o positivo en las pruebas para estos tres receptores. Si un tumor da positivo para PR y/o ER, se considera con receptores hormonales positivos. Si un tumor da negativo para los tres receptores, se considera triple negativo. Estos receptores indican qué hormonas u otras proteínas podrían estar estimulando el desarrollo del cáncer.

El cáncer de mama metastásico (CMM) es el estadio más avanzado del cáncer de mama (estadio IV) y se produce cuando las células cancerosas se han diseminado desde el sitio inicial del tumor a otras zonas del cuerpo fuera de la mama y los ganglios linfáticos cercanos.

A pesar de que las opciones de tratamiento se han ampliado durante las tres últimas décadas, actualmente no existe cura para las pacientes con diagnóstico de CMM y solo el 26,9% sobrevive a los cinco años del diagnóstico. Por eso, el principal objetivo del tratamiento es retrasar la progresión de la enfermedad el mayor tiempo posible, mejorando, o al menos manteniendo, la calidad de vida de la paciente.

El cáncer de mama es el cáncer más frecuente entre las mujeres: se estima que, solamente en 2012, se diagnosticaron 1,67 millones de casos en todo el mundo, uno de cada cuatro casos de cáncer. En España, el cáncer de mama en mujeres tiene una incidencia de 26.370 nuevos casos al año². Aproximadamente el 30% de las mujeres con diagnóstico de cáncer de mama en estadio temprano progresará a una forma avanzada de la enfermedad.

Sobre las mutaciones en BRCA  

El BRCA1 y el BRCA2 son genes humanos que producen proteínas responsables de la reparación del ADN dañado y juegan un papel importante en el mantenimiento de la estabilidad genética de las células. Cuando cualquiera de estos genes sufre una mutación o alteración, de forma que la proteína que codifica no se produce o no funciona correctamente, el daño en el ADN no se reparara adecuadamente y las células se vuelven inestables. Esto aumenta la probabilidad de que las células desarrollen nuevas alteraciones genéticas que pueden provocar un cáncer.

Sobre olaparib

Olaparib fue el primer inhibidor del PARP de su grupo farmacológico y el primer tratamiento dirigido para aprovechar los defectos en la vía de la respuesta de reparación al daño en el ADN (DDR), como las mutaciones en BRCA, para destruir preferentemente las células cancerosas. En concreto, los estudios in vitro han demostrado que la citotoxicidad inducida por olaparib puede provocar inhibición de la actividad enzimática de la PARP y aumentar la formación de complejos de PARP-ADN, provocando daños al ADN y la muerte de la célula cancerosa.

Olaparib, que cuenta con un extenso programa de desarrollo clínico de inhibidores del PARP, se está investigando en distintos tipos de tumores con alteraciones en la DDR y es la base del portfolio líder en el sector, de AstraZeneca, de los productos, con compuestos dirigidos a los mecanismos de la DDR en las células cancerosas.

Acerca de la colaboración estratégica en oncología entre AstraZeneca y MSD

En julio de 2017, AstraZeneca y Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, EE. UU., conocida como MSD fuera de EE. UU. y Canadá, anunciaron una colaboración estratégica global en oncología para desarrollar y comercializar de forma conjunta olaparib, el primer inhibidor del PARP del mundo, y un nuevo medicamento potencial, selumetinib, un inhibidor de MEK, para múltiples tipos de cáncer. La colaboración se basa en las evidencias cada vez mayores de que los inhibidores del PARP y MEK se pueden combinar con los inhibidores de PD-L1/PD-1 para tratar una variedad de tipos de tumores. Trabajando en equipo, ambas compañías desarrollarán olaparib y selumetinib, en combinación con otros nuevos medicamentos potenciales y como monoterapia. De forma independiente, ambas compañías desarrollarán olaparib y selumetinib en combinación con sus respectivos medicamentos PD-L1 y PD-1.

Sobre AstraZeneca Oncología

AstraZeneca cuenta con una amplia y sólida experiencia en Oncología y un portfolio en rápido crecimiento con nuevos medicamentos que tienen el potencial de transformar la vida de los pacientes y el futuro de la compañía. Con al menos seis nuevos medicamentos que se lanzarán entre 2014 y 2020, y un sólido pipeline de pequeñas moléculas y productos biológicos en desarrollo, estamos comprometidos con el avance en la nueva Oncología, como una de las cinco plataformas de crecimiento de AstraZeneca, centrada específicamente en los cánceres de pulmón, ovario, mama y los cánceres hematológicos. Además de nuestras principales actividades, buscamos de forma activa colaboraciones innovadoras e inversiones que aceleren los resultados de nuestra estrategia, como pone de manifiesto nuestra inversión en Acerta Pharma en Hematología.

A través de nuestras cuatro plataformas científicas, ?la inmunooncología, los factores genéticos causantes del cáncer y de los mecanismos de resistencia, la reparación de los daños en el ADN y los conjugados de anticuerpos y fármacos? así como del desarrollo de terapias personalizadas en combinación, AstraZeneca tiene la visión de redefinir el tratamiento del cáncer y algún día poder eliminarlo como causa de muerte.

Sobre AstraZeneca

AstraZeneca es una compañía farmacéutica global e innovadora centrada en el descubrimiento, desarrollo y comercialización de medicamentos bajo prescripción médica, principalmente para el tratamiento de enfermedades de tres áreas terapéuticas principales: Oncología, Enfermedades Cardiovasculares y Metabólicas y Respiratorio. La compañía además es activa en las áreas de Autoinmunidad, Neurociencias e Infección. AstraZeneca opera en más de 100 países y sus medicamentos innovadores son usados por millones de pacientes en todo el mundo.

Para más información: http://www.astrazeneca.es.

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Referencias

[1] Ficha técnica Lynparza (olaparib). Disponible en AEMPS: https://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/114959001/114959001_p.pdf

² Las Cifras del Cáncer en España SEOM 2018. Datos procedentes de GLOBOCAN 2012: https://seom.org/seomcms/images/stories/recursos/Las_Cifras_del_cancer_en_Espana2018.pdf