Basilea, 6 de junio de 2013 – En el marco de la 49ª Reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO, por sus siglas en inglés)¹ que ha tenido lugar estos días en Chicago, Novartis ha presentado los resultados de un estudio pivotal de Fase III que investiga sobre el régimen de tratamiento que incluye Afinitor® (everolimus) en mujeres con cáncer de mama avanzado positivo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2 positivo) que recibieron terapia anterior con taxano y cuya enfermedad es resistente al tratamiento anterior con trastuzumab (Herceptin^®*). Los hallazgos mostraron que la adición de everolimus, un inhibidor de la mTOR, a trastuzumab y vinorelbina, prolongó significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP) al comparar con el tratamiento de placebo más trastuzumab y vinorelbina, alcanzando el objetivo principal del estudio¹.

Los hallazgos del BOLERO-3 (Breast cancer trials of OraL EveROlimus-3) se presentaron durante una sesión oral dedicada a cáncer de mama. . Los resultados finales de SLP reflejaron que la adición de everolimus al tratamiento habitual con trastuzumab y vinorelbina redujo el riesgo de progresión de la enfermedad en un 22% (cociente de riesgo=0,78 [intervalo de confianza del 95% (IC): 0,65 a 0,95]; p<0,01)¹. El tiempo medio hasta la progresión fue de 7,0 meses en el grupo de combinación con everolimus y de 5,8 meses en el grupo de combinación con placebo¹. Todos los pacientes fueron resistentes a los regímenes que contenían trastuzumab y el 27% de la población de pacientes fue había sido tratada con un régimen que contenía lapatinib¹. Los hallazgos sobre la supervivencia global, el principal criterio de valoración secundario del ensayo, no están todavía maduros¹.

“Estos datos esperanzadores demuestran que everolimus tiene un impacto significativo sobre las pacientes con cáncer de mama avanzado HER2+ ampliamente pretratadas”, según afirmó Ruth O’Regan, Profesora y Vicepresidenta de Asuntos Educativos del Departamento de Hematología y Oncología Médica de la Escuela Universitaria de Medicina de Emory e investigadora  principal del estudio. “Everolimus actúa de forma distinta a las opciones disponibles para el cáncer de mama avanzado HER2+, al inhibir mTOR, y podría ofrecer una importante nueva opción para los médicos y sus pacientes.”

Los acontecimientos adversos fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de everolimus1. Las reacciones adversas más comunes de cualquier grado (incidencia ≥30%) fueron neutropenia, estomatitis, anemia, leucopenia, fatiga, pirexia, diarrea, náuseas, pérdida de apetito y estreñimiento¹. Las reacciones adversas más frecuentes de grados 3-4 (incidencia ≥2%) fueron neutropenia, leucopenia, anemia, estomatitis, fatiga, neutropenia febril, diarrea, pirexia, náuseas, hiperglucemia y trombocitopenia¹.

La cifra de muertes durante el tratamiento (2,5% por grupo) y la cifra de muertes a causa de acontecimientos adversos (0,7% por grupo) fueron similares entre los grupos de tratamiento¹.

Everolimus actúa sobre mTOR, perteneciente a la vía PI3K/AKT/mTOR, hiperactivada en muchos tipos de cáncer3. mTOR es una proteína que actúa como importante regulador de la división celular, la angiogénesis y del metabolismo celular⁴. Los datos publicados anteriormente indican que el inhibidor de mTOR, everolimus, puede proporcionar beneficios significativos al añadirse a determinados tratamientos existentes para el cáncer de mama avanzado^2,4.

“Nuestros estudios anteriores para el cáncer de mama han demostrado que everolimus desempeña un papel clave en el tratamiento de las mujeres con cáncer de mama avanzado receptor hormonal positivo, HER2 negativo y ahora sabemos que podría tener un impacto sustancial en el cáncer de mama avanzado HER2+”, según afirmó Alessandro Riva, Director Global de Desarrollo Oncológico y Asuntos Médicos de Novartis Oncology. “Tenemos previsto compartir los datos del estudio BOLERO-3 con las autoridades reguladoras sanitarias en todo el mundo.”

Everolimus está aprobado como Afinitor en más de 65 países, incluyendo los Estados Unidos y los países de la Unión Europea, para el tratamiento de mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado con receptores hormonal positivo y HER2 negativo (HR+/HER2-) en combinación con exemestano, después de recurrencia o progresión con un inhibidor de la aromatasa no esteroideo². Las indicaciones específicas varían por país, en el caso de España, está autorizado para el tratamiento del cáncer de mama avanzado, con receptor hormonal positivo, HER2/neu negativo, en combinación con exemestano, en mujeres postmenopáusicas que no tengan una enfermedad visceral sintomática, después de recurrencia o progresión a un inhibidor de la aromatasa no esteroideo². El cáncer de mama avanzado HR+/HER2- es la forma más frecuente de la enfermedad⁵. Aproximadamente, el 70% de los cánceres de mama invasivos son positivos para la expresión de HR en el momento del diagnóstico⁶.

Diseño del estudio
El BOLERO-3 es un ensayo de fase III aleatorizado doble ciego de everolimus más trastuzumab y vinorelbina llevado a cabo en 159 centros de investigación de todo el mundo¹. El ensayo incluyó a 569 mujeres con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico HER2+ que habían sido tratadas previamente con un taxano y eran resistentes a trastuzumab¹. Las participantes se dividieron al azar 1:1 para administrarles 5 mg/día de everolimus por vía oral o placebo, más 25 mg/m² de vinorelbina a la semana por vía intravenosa y 2 mg/kg de trastuzumab por  semana por vía intravenosa después de una dosis de carga de 4 mg/kg¹

El objetivo principal del ensayo es la SLP¹. Los objetivos secundarios incluyen la supervivencia global, la tasa de respuesta objetiva, el tiempo para el deterioro del estado funcional, cambios en las puntuaciones de la calidad de vida a lo largo del tiempo, la tasa de beneficio clínico, la duración de la respuesta, el tiempo hasta la respuesta, la seguridad y la farmacocinética¹.


Acerca del cáncer de mama avanzado
El cáncer de mama avanzado comprende cáncer de mama metastásico (fase IV) y cáncer de mama localmente avanzado (fase III)⁷. El cáncer de mama metastásico es la forma más grave de la enfermedad y se produce cuando el cáncer se ha extendido a otras partes del cuerpo, como el cerebro, los huesos o el hígado⁷. El cáncer de mama localmente avanzado se produce cuando el cáncer se ha extendido a los nódulos linfáticos y/u otros tejidos cercanos a la zona de la mama, pero no a localizaciones distantes del cuerpo⁷.

La hiperactivación de la vía PI3K/AKT/mTOR se ha relacionado con la progresión de la enfermedad en mujeres con cáncer de mama avanzado⁴. El 80% de los cánceres de mama avanzados son positivos para receptores hormonales (HR+) y/o para el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 (HER2+)^1,8.

El cáncer de mama avanzado HR+ es el tipo de cáncer de mama avanzado más habitual, con una incidencia estimada de 220.000 mujeres diagnosticadas cada año en todo el mundo¹. El cáncer de mama avanzado HR+ está caracterizado por expresar receptores de hormonales positivos para ciertas hormonas, como el estrógeno y la progesterona. El crecimiento de las células cancerígenas puede estar dirigido por estas hormonas⁹.

En el cáncer de mama avanzado HER2+, la sobre-expresión del gen de HER2 activa vías de señalización, como la vía mTOR, que da lugar al crecimiento y división incontrolados de las células tumorales^1,10. A nivel mundial, se estima que 140.000 mujeres conviven con cáncer de mama avanzado HER2+¹.

Acerca de Afinitor^® (everolimus)
Everolimus ha sido autorizado como Afinitor^® en la Unión Europea para el tratamiento de cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos y HER2 negativo (cáncer de mama avanzado HR+/HER2-), combinado con exemestano, en mujeres posmenopáusicas que no tenganenfermedad visceral sintomática después de la recurrencia o progresión tras tratamiento con un inhibidor de la aromatasa no esteroideo. En Estados Unidos, Afinitor ha sido autorizado para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos y HER2 negativo (cáncer de mama avanzado HR+/HER2-) combinado con exemestano después del fracaso al tratamiento con letrozol o anastrozol.

Afinitor (everolimus) en el ámbito de la oncología, ha sido autorizado (en comprimidos) en más de 95 países, incluyendo Estados Unidos y la Unión Europea, para el tratamiento de carcinoma de células renales avanzado, en los que la enfermedad ha progresado durante o después del tratamiento con una terapia dirigida al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).
y en Estados Unidos y la Unión Europea para el tratamiento de tumores neuroendocrinos de origen pancreático no resecables o metastásicos bien o moderadamente diferenciados en pacientes adultos con enfermedad en progresión.


Everolimus también está disponible a través de Novartis para su uso en poblaciones de pacientes no oncológicos, con las marcas Afinitor^® o Votubia^®, Certican^® y Zortress^®, dispone de una licencia exclusiva de Abbott y ha concedido una sublicencia a Boston Scientific para su uso en stents liberadores de fármacos.

Las indicaciones varían en función de cada país y no todas están disponibles en cada país. El perfil de seguridad y eficacia de everolimus no ha sido todavía establecido en indicaciones no aprobadas. Debido a la propia naturaleza de los ensayos clínicos, no se puede garantizar que everolimus vaya a estar disponible comercialmente en otras indicaciones adicionales en ninguna otra parte del mundo.

Importante información de seguridad de los comprimidos Afinitor(everolimus)
Afinitor^®/Votubia^® puede provocar importantes efectos secundarios como problemas pulmonares o respiratorios y fallo renal, que pueden provocar la muerte. Las úlceras y llagas bucales son efectos secundarios frecuentes. Afinitor/Votubia puede afectar al recuento de células sanguíneas, la función renal y hepática, así como a los niveles de azúcar y colesterol en sangre. Afinitor/Votubia podría provocar daños fetales en mujeres embarazadas. Se recomiendan medidas anticonceptivas muy efectivas en mujeres en edad fértil mientras reciben Afinitor/Votubia y hasta ocho semanas después de finalizar el tratamiento. Las mujeres que reciban Afinitor/Votubia deberían evitar la lactancia materna.
 
Las reacciones adversas más comunes causadas por el fármaco (incidencia ≥15 por ciento) son las úlceras bucales, diarrea, sensación de fatiga o debilidad, problemas cutáneos (erupciones o acné), infecciones, nauseas, inflamación de las extremidades o de otras partes del cuerpo, pérdida de apetito, dolor de cabeza, neumonitis, anomalías en el gusto, hemorragias nasales, inflamación de la membrana que recubre el aparato digestivo, pérdida de peso y vómitos. Las reacciones adversas al fármaco de grados 3-4 que se producen con mayor frecuencia (incidencia ≥2 por ciento) son las úlceras bucales, sensación de cansancio, disminución de glóbulos blancos (un tipo de células sanguíneas que ayudan a combatir la infección), diarrea, infecciones, neumonitis, diabetes y amenorrea. Se han documentado casos de reactivación de hepatitis B y coágulos sanguíneos en los pulmones y las piernas, así como desórdenes  menstruales como la ausencia de menstruación. Se observaron anomalías en pruebas hematológicas y en laboratorios de química clínica.

Responsabilidad legal
El anterior comunicado de prensa contiene declaraciones a futuro que pueden ser identificadas por terminología como "potencial", "hará", "próximo", "puede", "comprometido", o expresiones similares, o por comentarios implícitos o explícitos acerca de posibles nuevas indicaciones o clasificaciones de everolimus o acerca de posibles ingresos futuros de everolimus. No se debe depositar una confianza indebida en estas declaraciones. Estas declaraciones a futuro reflejan las opiniones actuales de la gerencia con respecto a eventos futuros e implican riesgos, incertidumbres y otros factores conocidos y no conocidos que pueden causar que los resultados reales con everolimus sean materialmente diferentes de los resultados, rendimientos o logros futuros implícitos o explícitos en dichas declaraciones. No podemos garantizar que everolimus sea presentado o autorizado para nuevas indicaciones o clasificaciones en cualquier mercado, o en cualquier momento particular. Tampoco podemos garantizar que everolimus alcance algún nivel de ingresos particular en el futuro. En particular, las expectativas de la gerencia con respecto a everolimus podrían verse afectadas por, entre otras cosas, acciones reguladoras inesperadas o retrasos o regulaciones gubernamentales en general; resultados inesperados de ensayos clínicos, incluidos nuevos datos clínicos inesperados y análisis adicionales inesperados de datos clínicos ya existentes; la capacidad de la empresa para obtener o mantener patentes u otra protección de la propiedad intelectual patentada; la competencia en general; las presiones sobre los precios públicos del gobierno, la industria y presiones en general; problemas inesperados de fabricación; el impacto que los factores anteriores puedan tener sobre el valor atribuido a los activos y pasivos del Grupo Novartis tal y como se encuentran registrados en el balance consolidado del Grupo, y otros riesgos y factores mencionados en el Formulario 20-F de Novartis AG archivado en la Comisión de Valores y Bolsa de EE.UU. Si uno o más de estos riesgos o factores inciertos se materializasen, o si los supuestos utilizados resultasen incorrectos, los resultados reales podrían variar materialmente de aquellos anticipados, creídos, estimados o esperados. Novartis ofrece la información en este comunicado de prensa a día de hoy y no asume ninguna obligación de actualizar las declaraciones contenidas en este comunicado de prensa como resultado de nueva información, eventos futuros o de otro tipo.

Acerca de Novartis
Novartis AG (NYSE: NVS) proporciona soluciones para el cuidado de la salud acordes con las necesidades de pacientes y sociedades. Enfocada exclusivamente al área de la salud, dispone de una amplia cartera de productos para responder a estas necesidades: medicamentos innovadores; cuidado de la visión; medicamentos genéricos de alta calidad que ayudan al ahorro de costes; vacunas humanas y herramientas de diagnóstico; OTC; y Sanidad Animal. Novartis es la única compañía que ha logrado una posición de liderazgo en estas áreas. En 2012 el Grupo logró una cifra de ventas de 56.700 millones de dólares USD e invirtió, aproximadamente, 9.300 millones de dólares (9.100 millones de dólares excluyendo deterioro por depreciación de activos y amortización) en actividades de I+D. Con sede central en Basilea, Suiza, las compañías del Grupo Novartis cuentan con una plantilla aproximada de 129.000 personas y están presentes en más de 140 países en todo el mundo. Para más información, pueden visitarse las webs http://www.novartis.com y http://www.novartis.es.

Referencias  

1. O’Regan R. Phase 3, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Multicenter Trial of Daily Everolimus Plus Weekly Trastuzumab and Vinorelbine in Trastuzumab-resistant, Advanced Breast Cancer (BOLERO-3). 2013 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting. Oral Presentation Abstract No. 505. Presented June 2, 2013.

2. Novartis Data on File.

3. Baselga J. Everolimus in Postmenopausal Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine. December 2011.

4. Advani SH. Targeting mTOR Pathway: A New Concept in Cancer Therapy. Indian Journal Medical Pediatric Oncology. Oct-Dec 2010.

5. Buckley N, Isherwood A. Breast Cancer. Decision Resources. March 2011.

6. Dobrescu A, et al. Study of Estrogen Receptor and Progesterone Receptor Expression in Breast Ductal Carcinoma In Situ by Immunohistochemical Staining in ER/PgR-Negative Invasive Breast Cancer. International Scholarly Research Network. 2011.

7. American Cancer Society. How Do You Determine the Stage of Breast Cancer? Available at http://www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-staging. Accessed on May 21, 2013.  

8. Arnedos M, Bihan C, Delaloge S and Andre F. Triple-negative Breast Cancer: Are We Making Headway at Least? Therapeutic Advances in Medical Oncology. July 2012.

9. National Cancer Institute. What You Need to Know About Breast Cancer. Available at http://www.cancer.gov/cancertopics/wyntk/breast/wyntk_breast.pdf. Accessed on May 24, 2013.

10. Prat A, Baselga J. The Role of Hormonal Therapy in the Management of Hormonal-Receptor-Positive Breast Cancer With Co-Expression of HER2. Nature Clinical Practice Oncology. 2008.