El Carcinoma Hepatocelular (HCC en sus siglas en inglés), el cáncer de hígado más común, es la tercera causa de muerte en el mundo después del cáncer de pulmón y el cáncer gástrico. Esta afección presenta un muy mal pronóstico, ya que su incidencia es muy similar a su tasa de mortalidad. Es decir, a pesar de los avances diagnósticos y terapéuticos recientes, la inmensa mayoría de los pacientes muere en pocos meses.

En este contexto, un novedoso estudio realizado por José María Mato, director de CIC bioGUNE, en colaboración con el grupo de investigación de Shelly Lu, del Keck School of Medicine en la University of Southern California, ha puesto las bases para una nueva aproximación al tratamiento del Carcinoma Hepatocelular. El estudio ha sido publicado en la revista Journal of Clinical Investigation y ha obtenido una mención en el editorial de la prestigiosa revista Hepatology.  

El nuevo enfoque está basado en tres moléculas denominadas microRNAs (miR-664, miR-485-3p, y miR-495) implicadas en la expresión de un gen, denominado MAT1A, cuya alteración tiene consecuencias directas en el desarrollo de este tipo de tumor. El estudio ha demostrado que estas mencionadas moléculas pueden actuar como agentes modificadores de la enfermedad.

El estudio explica los mecanismos que inhiben este gen, MAT1A, y la reducción de otra molécula, SAMe, también conocida como S-adenosilmetionina, durante la carcinogénesis. SAMe es la molécula encargada de garantizar una proliferación coherente de las células del hígado. Una regulación controlada de los niveles de SAMe impide que las células hepáticas proliferen de forma anómala e incontrolada, lo que daría lugar a la aparición de un tumor.

Durante la fase experimental, el equipo liderado por Shelly Lu y José Mato observó que la expresión de las tres mencionadas moléculas (microRNAs) se ve incrementada en casos de Carcinoma Hepatocelular. En esta fase, los investigadores observaron que el silenciamiento de estos tres microRNAs redujeron el crecimiento del tumor, la invasión y la metástasis en cáncer de hígado.

Reactivar un gen ‘apagado’

En definitiva, diferentes estudios realizados por el propio JM Mato y Shelly Lu en los últimos 30 años ya habían llegado a la conclusión de que cuando se silencia o inhibe un gen, denominado MAT1A, acababa derivando en cáncer de hígado, en concreto el mencionado Carcinoma Hepatocelular, con muy mal pronóstico.

Habitualmente la causa del cáncer suele venir derivada de la activación de un gen determinado y no, como en este caso, del silenciamiento del gen en concreto. La técnica de choque en el primer caso es más simple, sólo consiste en desactivar dicho gen, inhibirlo. La pregunta que quedaba por resolver era cómo encontrar la forma de reactivar un gen ‘apagado’ para que no se produjera el cáncer o para que, en definitiva, su propagación fuera más lenta. En este sentido, siempre se ha considerado más fácil ‘apagar’ un gen o inhibirlo que ‘encender’ o activar un gen.

En palabras de José M Mato, director general de CIC bioGUNE, “la novedad de este trabajo es que por primera vez se han identificado unos agentes celulares, denominados miRNAs, tres en concreto, que son los responsables de que este gen se silencie, de forma que hemos dado un paso adelante muy importante”.

“Sabíamos desde hace tiempo que si encontráramos la forma de activar el gen MAT1A podíamos conseguir que el cáncer progresara más lentamente, y ahora  hemos encontrado ese mecanismo”, afirma Mato.

 “En definitiva, el estudio explica el mecanismo por el cual MAT1A se silencia y el contenido de SAMe disminuye durante la carcinogénesis, demuestra que MAT1A es un objetivo terapéutico, e identifica la base para un nuevo enfoque médico”, concluye Mato.

Editorial en Hepatology

El estudio ha sido publicado recientemente en la prestigiosa revista Journal of Clinical Investigation y ha sido merecedor de un comentario en el editorial de la revista Hepatology, referencia principal en la publicación de estudios vinculados con enfermedades hepáticas.

La revista considera que la validación experimental en la identificación de los microRNAs demostrada en esta investigación es de la “máxima importancia” y añade que el estudio supone un “buen ejemplo del efecto aditivo de múltiples microRNAs en la regulación de un gen”.

Además, la revista añade en su comentario que los autores del estudio aplicaron “elegantes y pormenorizados experimentosin vitro y con diversos modelos de trasplante in vivo para confirmar el efecto funcional de la proliferación, apóptosis e invasión de cada miRNA”.

20 años de estudio

Los avances en la comprensión del carcinoma hepatocelular que aporta este estudio son el último paso en una larga trayectoria de más de 20 años de trabajo de José María Mato y Shelly Lu en la investigación del cáncer de hígado.

En anteriores trabajos de investigación Mato y Lu ya habían demostrado que en experimentos con ratones el silenciamiento del gen MAT1A induce una reducción del contenido de SAMe, el desarrollo espontáneo de la esteatohepatitis no alcohólica (enfermedad de NASH) y el carcinoma hepatocelular.

La presente investigación avanza un paso más en la comprensión de los mecanismos con influencia en el desarrollo del cáncer de hígado para que en el futuro pueda desarrollarse una estrategia en la lucha contra esta enfermedad.