(PRINCETON, NJ, 17 de mayo de 2016) – Bristol-Myers Squibb Company (NYSE: BMY) ha anunciado que la Comisión Europea (CE) ha aprobado Opdivo® (nivolumab) en monoterapia o en combinación con Yervoy® (ipilimumab) para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos, lo que representa la primera y única combinación aprobada de dos agentes inmunológicos en la Unión Europea (UE). Esta aprobación es válida en los 28 Estados Miembros de la UE. La aprobación se basa en el estudio CheckMate -067, el primer ensayo de fase 3, doble ciego, aleatorizado, en el que la combinación de nivolumab + ipilimumab y la monoterapia con nivolumab demostraron una supervivencia libre de progresión (SLP) y unas tasas de respuestas objetivas (TRO) superiores en pacientes con melanoma avanzado, independientemente del estado de la mutación de BRAF, frente a ipilimumab en monoterapia. El perfil de seguridad fue consistente con los  notificados previamente en los ensayos en dónde  se evaluó el régimen de la combinación de nivolumab + ipilimumab y la mayoría de los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento se manejaron usando algoritmos establecidos. 

El Dr. James Larkin, de The Royal Marsden y autor principal en la publicación del ensayo que condujo a esta aprobación, comentó: “históricamente, el melanoma avanzado ha sido una enfermedad muy difícil de tratar. Ahora, con esta aprobación, los pacientes de Europa tendrán una opción de tratamiento que combina dos tratamientos inmunológicos, nivolumab e ipilimumab, que han demostrado en un ensayo aleatorizado de fase 3 su capacidad de proporcionar una eficacia superior frente a ipilimumab en monoterapia en cuanto a supervivencia libre de progresión y en respuesta. Esto son noticias verdaderamente buenas para los profesionales sanitarios y los pacientes a los que tratan, porque representa una nueva opción de tratamiento con el potencial de mejorar los resultados.” 

En el ensayo CheckMate -067, el régimen de la combinación de nivolumab + ipilimumab demostró una reducción del 58% del riesgo de progresión de la enfermedad frente a ipilimumab en monoterapia en pacientes con melanoma avanzado no tratados previamente (CR =0,42 [IC del 99,5%: 0,32-0,56; p<0,0001]), mientras que nivolumab en monoterapia demostró una reducción del riesgo del 45% frente a ipilimumab en monoterapia (CR=0,55 [IC del 99,5%: 0,42-0,73; p<0,0001]). La mediana de la SLP con el régimen de la combinación de nivolumab + ipilimumab fue de 11,5 meses (IC del 95%: 8,9-22,18) y de 6,9 meses (IC del 95%: 4,3-9,5) con nivolumab en monoterapia frente a 2,89 meses (IC del 95%: 2,8-3,4) con ipilimumab en monoterapia, con un seguimiento mínimo de 18 meses. El régimen de la combinación de nivolumab + ipilimumab y la monoterapia con nivolumab también demostró una mayor Tasa de Respuesta Objetiva (TRO: 58% y 44%, p<0,0001, respectivamente) frente a ipilimumab en monoterapia (19%). No se alcanzó la mediana de duración de la respuesta en el régimen de la combinación de nivolumab + ipilimumab y fue de 22,3 meses con monoterapia con nivolumab, frente a 14,4 meses con ipilimumab solo.

De acuerdo con un análisis descriptivo, planificado previamente, de los datos del CheckMate -067, la CE adoptó la recomendación del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de añadir una declaración informativa a la indicación evaluada, en el sentido de que, en relación con la monoterapia con nivolumab, se ha establecido un aumento de la SLP para la combinación de nivolumab con ipilimumab solo en pacientes con baja expresión tumoral de PD-L1. En el estudio, las tasas de respuesta globales fueron mayores con la combinación de nivolumab e ipilimumab en relación con la monoterapia con nivolumab en todos los niveles de expresión tumoral de PD-L1.

La aprobación se basó también en datos de apoyo del ensayo de fase 2, CheckMate -069, en el que el régimen de nivolumab + ipilimumab demostró una TRO, el objetivo principal, del 61% (IC del 95%: 48,9-72,4) en pacientes con melanoma avanzado sin mutación de BRAF frente a una TRO del 11% (IC del 95%: 3-25,4) en el grupo de monoterapia con ipilimumab, con un seguimiento mínimo de 11 meses. Las tasas estimadas de supervivencia global (SG) a los 12 y los 18 meses fueron del 79% (IC del 95%: 67, 87) y 73% (IC del 95%: 61, 82), respectivamente, con el régimen de nivolumab + ipilimumab y del 62% (IC del 95%: 44, 75) y 56% (IC del 95%: 39, 70), respectivamente, con monoterapia con ipilimumab. Los datos de SG se basan en un análisis exploratorio, planificado previamente, de pacientes con melanoma avanzado sin mutación de BRAF. 

Emmanuel Blin, vicepresidente senior, Director de Comercialización, Política y Operaciones de Bristol-Myers Squibb, comentó: “la aprobación de hoy del régimen de nivolumab + ipilimumab para los pacientes con melanoma avanzado respalda nuestro objetivo de desarrollar planteamientos de tratamiento innovadores que tengan posibilidades de mejorar los resultados de los pacientes. El régimen de nivolumab + ipilimumab es la primera y única combinación de inmunológicos aprobada y el único régimen de tratamiento en proporcionar una eficacia superior en comparación con ipilimumab y estamos encantados de hacer que este nuevo tratamiento de combinación esté disponible para los pacientes con melanoma avanzado en Europa.”

Aprobación basada en eficacia superior demostrada frente a ipilimumab en el ensayo fundamental de fase 3

El ensayo CheckMate -067 es un ensayo fase 3, doble ciego, aleatorizado, en el que se evaluó el régimen de la combinación de nivolumab + ipilimumab o monoterapia con nivolumab frente a ipilimumab solo en pacientes con melanoma avanzado no tratado previamente, incluido melanoma avanzado con mutación BRAF V600 o sin mutación de BRAF. Un total de 945 pacientes fueron aleatorizados a recibir el régimen de nivolumab + ipilimumab (nivolumab 1 mg/kg más ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas durante 4 dosis, seguido por nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas en adelante; n=314), nivolumab en monoterapia (nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas; n=316) o ipilimumab en monoterapia (ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas durante 4 dosis seguido por placebo cada 2 semanas; n=315). La aleatorización se estratificó por expresión de PD-L1 (?5% frente a <5%), estado de BRAF y estadio M según el sistema de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC). Los pacientes recibieron tratamiento hasta la progresión o toxicidad inaceptable. Los objetivos principales fueron la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG); el ensayo sigue en marcha y los pacientes se mantienen en seguimiento en cuanto a la SG. También se evaluaron la tasa de respuestas objetivas (TRO) y la duración de la respuesta.

Los resultados del ensayo demostraron una mejora estadísticamente significativa en la SLP en los pacientes con melanoma avanzado tratados con el régimen de la combinación de nivolumab + ipilimumab (p<0,0001) y con nivolumab como agente único (p<0,0001) frente a ipilimumab en monoterapia. Con un seguimiento mínimo de 18 meses, el régimen de la combinación de nivolumab + ipilimumab demostró una reducción del 58% del riesgo de progresión de la enfermedad frente a monoterapia con ipilimumab en pacientes con melanoma avanzado no tratados previamente (CR=0,42 [IC del 99,5%: 0,32-0,56; p<0,0001]), mientras que la monoterapia con nivolumab demostró una reducción del riesgo del 45% frente a ipilimumab en monoterapia (CR=0,55 [IC del 99,5%: 0,42-0,73; p<0,0001]). La mediana de SLP en el régimen de nivolumab + ipilimumab fue de 11,5 meses (IC del 95%: 8,9-22,18) y 6,9 meses (IC del 95%: 4,3-9,5) con nivolumab en monoterapia frente a 2,89 meses (IC del 95%: 2,8-3,4) con ipilimumab en monoterapia, con un seguimiento mínimo de 18 meses.

El régimen de la combinación de nivolumab + ipilimumab y la monoterapia con nivolumab también demostraron una mayor TRO (TRO: 58% y 44%, p<0,0001, respectivamente) frente a ipilimumab en monoterapia (19%). Hubo 38 (12%) respuestas completas y 143 (46%) respuestas parciales en los pacientes tratados con el régimen de nivolumab + ipilimumab y se observaron 31 (10%) respuestas completas y 107 (34%) respuestas parciales en los pacientes tratados con nivolumab en monoterapia frente a 7 (2%) respuestas completas y 53 (17%) parciales observadas en los pacientes tratados con ipilimumab solo. No se alcanzó la mediana de duración de la respuesta (0+ - 24+ meses) con el régimen de la combinación de nivolumab + ipilimumab y fue de 22,3 meses (0+ - 23+) con monoterapia de nivolumab, frente a 14,4 meses (1,4 – 22,3+) con ipilimumab solo.

El ensayo CheckMate -069 es un ensayo de fase 2, doble ciego, aleatorizado, que evaluó  el régimen de nivolumab + ipilimumab frente a ipilimumab en monoterapia en 142 pacientes con melanoma irresecable o metastásico no tratado previamente. El ensayo incluyó a pacientes con melanoma avanzado con mutación BRAF V600 y sin mutación BRAF y la aleatorización se estratificó por estado de mutación de BRAF. El criterio de valoración principal fue la TRO en pacientes con tumores sin mutación de BRAF. Entre los objetivos secundarios estuvieron la SLP en pacientes con tumores sin mutación de BRAF, la TRO en pacientes con tumores positivos para mutación BRAF V600 y la seguridad. La supervivencia global fue un objetivo exploratorio. Se continuó el tratamiento hasta la progresión o toxicidad inaceptable. En este estudio, el régimen de la combinación de nivolumab + ipilimumab demostró una tasa de respuesta del 61% (IC del 95%: 48,9-72,4) en pacientes con melanoma avanzado sin mutación de BRAF, frente a una TRO del 11% (IC del 95%: 3-25,4) en el grupo de monoterapia con ipilimumab, con un seguimiento mínimo de 11 meses. Las tasas estimadas de SG a los 12 y 18 meses fueron del 79% (IC del 95%: 67, 87) y 73% (IC del 95%: 61, 82), respectivamente, en el régimen de nivolumab + ipilimumab y del 62% (IC del 95%: 44, 75) y 56% (IC del 95%: 39, 70), respectivamente, con ipilimumab.

En un conjunto de datos agrupados del régimen de nivolumab + ipilimumab, basado en tres ensayos de la combinación, las reacciones adversas más frecuentes (>10%) fueron erupción (51%), cansancio (43%), diarrea (42%), prurito (35%), náuseas (25%), pirexia (19%), disminución del apetito (15%), hipotiroidismo (15%), vómitos (14%), colitis (14%), dolor abdominal (13%), artralgias (11%) y cefalea (11%). La mayoría de las reacciones adversas fueron leves a moderadas (grado 1 o 2). Entre los pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab en el ensayo CheckMate -067, 151/313 (48%) tuvieron la primera aparición de reacciones adversas de grado 3 o 4 durante la fase de combinación inicial. Entre los 147 pacientes de este grupo que continuaron tratamiento en la fase de agente único, 37 (25%) experimentaron al menos una reacción adversa de grado 3 o 4 durante la fase de agente único.

Acerca del melanoma avanzado

El melanoma es una forma de cáncer de piel que se caracteriza por un crecimiento descontrolado de células productoras de pigmento (melanocitos) localizadas en la piel.¹ El melanoma metastásico es la forma más mortal de la enfermedad y se produce cuando el cáncer se extiende más allá de la superficie de la piel a los otros órganos, como los ganglios linfáticos, los pulmones, el cerebro u otras áreas del cuerpo.¹ El melanoma es el noveno cáncer más frecuente en Europa y se estima que se diagnostican 100.000 nuevos casos cada año y se producen más de 20.000 muertes.²

Bristol-Myers Squibb y la inmunooncología: hacer avanzar la investigación oncológica

            En Bristol-Myers Squibb, tenemos una visión para el futuro de la asistencia al cáncer que se centra en la inmunooncología, considerada ahora una modalidad de tratamiento importante junto con la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia para determinados tipos de cáncer.

            Tenemos una amplia cartera clínica de agentes inmunológicos experimentales y aprobados, muchos de los cuales fueron descubiertos y desarrollados por nuestros investigadores. Fuimos pioneros en la investigación que ha conducido a la primera aprobación regulatoria de la combinación de dos agentes inmunológicos y seguimos estudiando el papel de las combinaciones en el cáncer.

            Nuestra colaboración con el mundo académico, así como empresas de biotecnología pequeñas y grandes es responsable de la investigación del potencial de las combinaciones de inmunológicos y no inmunológicos, con el objetivo de aportar nuevas opciones de tratamiento en la práctica clínica.

            En Bristol-Myers Squibb, estamos comprometidos en cambiar las expectativas en cánceres difíciles de tratar y en la forma en que los pacientes viven con cáncer.

Acerca de nivolumab

Las células cancerosas pueden explotar las vías “reguladoras”, como las vías del punto de control, para esconderse del sistema inmunitario y proteger al tumor del ataque inmunitario. Nivolumab es un inhibidor del punto de control inmunitario PD-1 que se une al receptor del punto de control PD-1 expresado en los linfocitos T activados y bloquea la unión de PD-L1 y PD-L2, impidiendo la señalización supresora de la vía PD-1 en el sistema inmunitario, incluyendo la interferencia con una respuesta inmunitaria antitumoral.

El amplio programa de desarrollo internacional de nivolumab se basa en los conocimientos de Bristol-Myers Squibb de la biología que hay detrás de la inmunooncología. Nuestra compañía está en la vanguardia de la investigación del potencial de la inmunooncología para extender la supervivencia en cánceres difíciles de tratar. Esta experiencia científica sirve como base para el programa de desarrollo de nivolumab, que incluye una amplia variedad de ensayos clínicos de fase 3 en los que se evalúa la supervivencia global como criterio de valoración principal en diversos tipos tumorales. Los ensayos de nivolumab han contribuido también a la comprensión clínica y científica del papel de los biomarcadores y cómo pueden beneficiarse los pacientes de nivolumab en todo el espectro de expresión de PD-L1. Hasta la fecha, el programa de desarrollo clínico de nivolumab ha incluido a más de 18.000 pacientes.

Nivolumab fue el primer inhibidor del punto de control inmunitario PD-1 en recibir aprobación regulatoria en cualquier parte del mundo, en julio de 2014 y actualmente tiene aprobación regulatoria en 50 países, incluidos Estados Unidos, Japón y en la Unión Europea.

Sobre Bristol-Myers Squibb

Bristol-Myers Squibb es una compañía biofarmacéutica global cuya misión es descubrir, desarrollar y distribuir medicamentos innovadores que ayuden a los pacientes a superar enfermedades graves.

Para obtener más información, por favor, visite nuestra página web www.bms.es.