Vertex Pharmaceuticals Incorporated y CRISPR Therapeutics han anunciado que los ensayos pivotales de exagamglogene autotemcel (exa-cel) en pacientes con talasemia β dependiente de transfusiones (TDT) o enfermedad de células falciformes (ECF) grave cumplieron el objetivo primario y los objetivos secundarios preespecificados en los análisis interinos. Los resultados se han presentado en el Congreso Anual de la Asociación Europea de Hematología (EHA). 

“Los resultados actualizados de ambos estudios de TDT y ECF son notables y acercan la promesa de una terapia celular autóloga de un solo paso basada en la edición génica con CRISPR/Cas9 para los pacientes que están esperando”, afirma la Dra. Carmen Bozic, vicepresidenta ejecutiva de Desarrollo Global de Medicamentos y Asuntos Médicos y directora médica de Vertex. 

“Este análisis confirma el potencial de exa-cel para hacer que los pacientes se vuelvan independientes de transfusiones o sin crisis vasooclusivas (CVO), con una mejora significativa en su calidad de vida y rendimiento físico”, señala el Dr. Franco Locatelli, profesor de Pediatría de la Universidad Sapienza de Roma, director del Departamento de Hematología Pediátrica y Oncología del Hospital Infantil Bambino Gesù. “Este tratamiento ofrece el potencial de una cura funcional para los pacientes con talasemia β dependiente de transfusiones o anemia falciforme grave, junto con un perfil de seguridad favorable”. 

Nuevos datos de análisis interinos preespecificados en los ensayos pivotales de exa-cel 

Tanto CLIMB-111 como CLIMB-121 cumplieron su objetivo de valoración principal y su objetivo de valoración secundario clave en el análisis provisional especificado previamente para cada ensayo. Estos análisis evaluaron la eficacia y la seguridad de exa-cel en pacientes con TDT o ECF en los ensayos en fase III en curso, así como en el ensayo de seguimiento a largo plazo CLIMB-131. Los datos compartidos proceden de 83 pacientes (48 con TDT y 35 con ECF) a los que se administró exa-cel con un seguimiento de hasta 43,7 meses. Todos los pacientes tratados con exa-cel demostraron beneficio clínico, y estos datos siguen demostrando el perfil potencialmente transformador de exa-cel. 

Eficacia de exa-cel en pacientes con talasemia β dependiente de transfusiones 

De los 48 pacientes con TDT que habían recibido exa-cel en el momento del análisis, más de la mitad (58,3 %) tienen genotipos asociados a enfermedad grave, beta-cero/beta-cero u otros genotipos graves similares a beta-cero. En el momento del cierre de la información de los datos, 27 pacientes con TDT eran evaluables para el objetivo de valoración principal y secundario clave.

·         24/27 (88,9 %) alcanzaron el objetivo de valoración principal de independencia transfusional durante al menos 12 meses consecutivos (IT12) y el objetivo de valoración secundario de independencia transfusional durante al menos 6 meses consecutivos (IT6) con una hemoglobina ponderada media de al menos 9 g/dl (IC del 95 %: 70,8 %, 97,6 %; P <0,0001). La duración media de la independencia transfusional fue de 20,5 meses, con un máximo de 40,7 meses.

·         Los incrementos en la hemoglobina total se produjeron tempranamente, en los primeros meses, y se mantuvieron con el tiempo. En el análisis de todos los pacientes que recibieron exa-cel, la hemoglobina total media fue de ≥11 g/dl en el mes 3 y ≥12 g/dl desde el mes 6 en adelante con distribución pancelular de la hemoglobina fetal.

·         La proporción media de alelos de BCL11A editados fue estable a lo largo del tiempo en la médula ósea y la sangre periférica, lo que indica una edición permanente satisfactoria en las células madre hematopoyéticas a largo plazo.

·         Los pacientes también presentaron mejoras clínicamente significativas en los resultados notificados por los propios pacientes. 

Eficacia de exa-cel en pacientes con anemia falciforme grave 

De los 35 pacientes con anemia falciforme grave (AFG) que habían recibido exa-cel para el momento del análisis, 17 pacientes eran evaluables para el objetivo de valoración principal y secundario clave en el momento del corte de datos.

·         16/17 de ellos (94,1 %) alcanzaron el objetivo de valoración principal de ausencia de crisis vasooclusivas (CVO) durante al menos 12 meses consecutivos (FV12) (IC del 95 %: 71,3 %, 99,9 %; P = 0,0001). La duración media de la ausencia de CVO fue de 18,7 meses, con un máximo de 36,5 meses. 17/17 de ellos (100 %) alcanzaron el criterio de valoración secundario clave de ausencia de hospitalizaciones relacionadas con CVO durante al menos 12 meses consecutivos (HF12) (IC del 95 %: 80,5 %, 100,0 %; P < 0,0001).

·         Los incrementos en la hemoglobina fetal y la hemoglobina total se produjeron de manera temprana, en los primeros meses, y se mantuvieron con el tiempo. En el análisis de todos los pacientes que recibieron exa-cel, la hemoglobina fetal media fue superior al 30 % de la hemoglobina total en el mes 3 y luego se mantuvo en aproximadamente el 40 % durante el seguimiento, con distribución pancelular.

·         La proporción media de alelos de BCL11A modificados fue estable a lo largo del tiempo en la médula ósea y la sangre periférica, lo que indica una modificación permanente satisfactoria de las células madre hematopoyéticas a largo plazo.

·         Los pacientes también presentaron mejoras clínicamente significativas en los resultados notificados por los propios pacientes. 

Seguridad de exa-cel en la totalidad de los pacientes 

El perfil de seguridad de exa-cel fue en general coherente con el acondicionamiento mieloablativo con busulfán y el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas. En todos los pacientes se alcanzaron injertos de neutrófilos y plaquetas después de la infusión de exa-cel. 

Como se notificó anteriormente, dos pacientes con TDT presentaron acontecimientos adversos graves (AAG), considerados relacionados con exa-cel. Un paciente presentó tres AAG considerados relacionados con exa-cel: linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH), síndrome de dificultad respiratoria aguda y cefalea, y un AAG de síndrome de neumonía idiopática que se consideró relacionado con exa-cel y busulfán. Los cuatro AAG se produjeron en el contexto de la LHH en el periodo posterior al injerto y han sido resueltos. Un paciente presentó AAG de injerto tardío de neutrófilos y trombocitopenia, ambos AAG se consideraron relacionados con exa-cel y busulfán, y ambos se han resuelto. Entre los 35 pacientes con AFG, no se presentaron AAG relacionados con exa-cel. 

Además, como se notificó anteriormente, un paciente adulto con AFG desarrolló neumonía e insuficiencia respiratoria subsiguiente a la infección por SARS-CoV-2, lo que provocó su muerte. El investigador evaluó los acontecimientos como no relacionados con exa-cel. No se produjeron otras muertes ni interrupciones, y no se han producido neoplasias malignas en ninguno de los estudios.