Chicago, 6 de junio de 2016-. La compañía biofarmacéutica AstraZeneca y su división mundial de investigación y desarrollo de biológicos, MedImmune, han anunciado datos sobre la eficacia y seguridad de durvalumab, un anticuerpo monoclonal humano en investigación dirigido contra el ligando-1 de la molécula de muerte celular programada (PD-L1), en pacientes con carcinoma urotelial de vejiga avanzado[1].

Los resultados preliminares del ensayo Fase I/II, presentados en el Congreso Anual de la Sociedad Americana de Oncología Médica (ASCO, por sus siglas en inglés) que se celebra en Chicago (EE.UU.) del 3 al 7 de junio, demuestran una tasa de respuesta objetiva (TRO) del 31% en todos los pacientes evaluables [intervalo de confianza (IC) de 95%: 18%-47%] y del 46% (IC de 95%: 28%-66%) en pacientes con tumores que expresan un nivel alto de PD-L11 (un alto nivel de PD-L1 se define como una tinción de PD-L1 del 25% o más de las células tumorales (CT) o de las células inmunitarias (CI) evaluada mediante el ensayo diagnóstico Ventana SP2631). La tasa de control de la enfermedad (TCE), que se define como respuesta confirmada completa o parcial o enfermedad estable durante 12 o más semanas, fue del 48 % (IC de 95%: 32%-64%) en todos los pacientes evaluables y del 57% (IC de 95%: 37%-76%) en los pacientes con tumores que expresan un nivel alto de PD-L11. Todavía no se ha alcanzado la mediana de duración de la respuesta1.

Durvalumab 10 mg/kg fue administrado cada dos semanas por vía intravenosa hasta un máximo de 12 meses y demostró un perfil de seguridad manejable en todos los pacientes (n = 61)1. Los acontecimientos adversos más frecuentes notificados en el 5% o más de los pacientes fueron todos de grado 1 o 2: fatiga (13%), diarrea (10%), falta de apetito (8%), artralgia (7%), astenia (7%), náuseas (7%) y pirexia (7%)1. Tres pacientes experimentaron acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 (1 daño renal agudo, 1 reacción relacionada con la infusión y 1 exacerbación del tumor)1.

El Dr. Christophe Massard, director de Ensayos Clínicos en Primeras Fases en el Institut Gustave Roussy, Villejuif (Francia), declaró: “Estos datos preliminares positivos siguen respaldando la eficacia clínica y la seguridad de durvalumab para el tratamiento del carcinoma de vejiga, y lo confirman como posible terapia innovadora para una población de pacientes con una gran necesidad no cubierta.”

El pasado mes de febrero durvalumab obtuvo la designación de ‘terapia innovadora’ (breakthrough therapy) concedida por Agencia Americana del Medicamento (FDA, por sus siglas en inglés) como posible tratamiento para pacientes con carcinoma uroterial de vejiga metastásico o inoperable positivo para PD-L1[2]. Durvalumab también se está estudiando en monoterapia o combinado con tremelimumab, en cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), y en cáncer de cabeza y cuello, vejiga, gástrico, pancreático, carcinoma hepatocelular (CHC) y hematológico y es uno de los pilares del programa de inmunooncología en últimas fases de desarrollo de AstraZeneca, en el que participan más de 7.000 pacientes en 19 ensayos clínicos con distintos tipos de tumores[3],[4].

Nuevos datos del Estudio 19 sugieren que olaparib ofrece beneficio clínico en términos de supervivencia en cáncer de ovario

ASCO fue también el escenario en el que se presentaron los resultados de un tercer análisis intermedio del Estudio 19 que sugieren una mejora en la supervivencia global (SG) en pacientes con cáncer de ovario tratadas con olaparib como terapia de mantenimiento tras quimioterapia basada en platino. Éste es un objetivo secundario del ensayo. Estos resultados apoyan los beneficios de olaparib previamente observados en cuanto a la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con placebo, el objetivo primario del ensayo.

Se observó una reducción del riesgo de muerte de un 27% frente a  placebo en la población total del ensayo (HR de 0,73; IC del 95% de 0,55–0,96; p nominal = 0,02483; mediana de SG de 29,8 vs. 27,8 meses), con una aún mayor reducción del riesgo de muerte del 38% frente a placebo en pacientes con mutaciones BRCA1/2 (BRCAm) (HR de 0,62; IC del 95% de 0,41–0,94; p nominal = 0,02480; 34,9 vs. 30,2 meses)[5]. Dado que se trata del tercer análisis de supervivencia, los valores p nominales no cumplieron el criterio de significancia estadística y, por tanto, el efecto del tratamiento observado para la SG sólo puede considerarse como descriptivo. Se ha observado que un número no despreciable de pacientes continúa beneficiándose de la terapia de mantenimiento con olaparib, de hecho un 15% de las pacientes con mutación en los genes BRCA han recibido olaparib durante más de 5 años[6].

Jonathan Ledermann, director del Cancer Research UK & UCL Cancer Trials Centre y autor principal del Estudio 19, comentó: “Estos resultados son muy alentadores. Los datos muestran que este tratamiento proporciona beneficio a algunas pacientes con cáncer de ovario durante más de 5 años, un período que es significativo para pacientes con opciones de tratamiento limitadas".

Esta actualización del Estudio 19 se basa en una madurez de los datos del 77% tras un período total de seguimiento superior a cinco años, con un período de seguimiento adicional de 3 años desde el análisis anterior. Previamente se han llevado a cabo dos análisis provisionales de SG del Estudio 19, uno de ellos al 38% de madurez de los datos (HR de 0,94; IC del 95% de 0,63–1,39; p = 0,75) y el otro al 58% de madurez de los datos (HR del 0,88; IC del 95% de 0,64–1,21; p = 0,44) en la población total del ensayo6,[7].

Esta actualización respalda los resultados previamente presentados de supervivencia libre de progresión (SLP) como objetivo primario del ensayo, que mostraron una diferencia estadísticamente significativa en comparación con placebo (HR de 0,35; IC del 95% de 0,25–0,49: p < 0,0001), con el efecto máximo observado en el subgrupo de BRCAm (HR de 0,18: IC del 95% de 0,10–0,31; p < 0,0001)6. También se observó una mejora estadísticamente significativa en el tiempo hasta el primer tratamiento posterior o muerte (TPTP) (HR de 0,32; IC del 95% de 0,22-0,48, p < 0,00001) y en el tiempo hasta el segundo tratamiento posterior o muerte (TSTP) (HR de 0,41; IC del 95% de 0,28-0,62; p < 0,00001) con la terapia de mantenimiento con olaparib frente a placebo, que es consistente con los datos previamente notificados sobre TPTP y TSTP6.

No se observó ningún cambio en el perfil de seguridad global ni ningún nuevo efecto secundario entre las pacientes que permanecían en tratamiento desde el último análisis de seguridad. Se observaron acontecimientos adversos graves en 25 (18%) de las 136 pacientes del grupo con olaparib y en 11 (9%) de las 128 pacientes del grupo con placebo. El acontecimiento adverso grave más común fue la obstrucción del intestino delgado (dos [1%] pacientes del grupo de olaparib y tres [2%] del grupo de placebo)6.Los acontecimientos adversos más comunes en pacientes que habían sido tratadas durante 2 años o más fueron náuseas (24 pacientes de olaparib [75%] vs. 2 pacientes de placebo [40%]), fatiga (18 [56%] vs. 2 [40%]), estreñimiento (12 [38%] vs. 1 [20%]) y vómitos (12 [38%] vs. 0). Estos hallazgos de seguridad a largo plazo son consistentes con los datos previos del Estudio 19 y con otros estudios clínicos de monoterapia con olaparib.

Olaparib es el primero de los tratamientos en desarrollo de AstraZeneca que actúan sobre los mecanismos de respuesta al daño en el ADN (DDR, por sus siglas en inglés) en células cancerosas. DDR es un término que describe el entramado de vías celulares que reducen el impacto diario del daño en el ADN. Actualmente, se sabe que muchos cánceres presentan defectos en las vías de DDR, por lo que dependen de las restantes vías de DDR y, por lo tanto, son muy sensibles a su inhibición. Actuar sobre los defectos de la DDR para eliminar preferentemente las células cancerosas, y a la vez reducir al mínimo el efecto sobre las células normales, podría proporcionar terapias más selectivas y mejor toleradas que la quimioterapia, que podrían mejorar la supervivencia en muchos tipos de cáncer. AstraZeneca está desarrollando un extenso pipeline de moléculas en desarrollo que actúan sobre las vías moleculares del sistema de DDR. Se está llevando a cabo un extenso programa de ensayos clínicos Fase III que investiga olaparib en pacientes con cáncer de ovario BRCAm (SOLO). También se están realizando estudios Fase II y III en cáncer de mama, cáncer de páncreas y de próstata[8],[9],[10],[11].

Sobre durvalumab

Durvalumab es un anticuerpo monoclonal humano en desarrollo dirigido contra el ligando 1 del receptor de muerte programada (PD-L1)12. La expresión de PD-L1 permite a los tumores eludir la detección del sistema inmunitario a través de la unión al receptor PD-1 de los linfocitos T citotóxicos[12],[13]. Durvalumab bloquea la interacción de PD-L1 con PD-1 y CD80 en los linfocitos T, neutralizando la táctica del tumor para evitar el sistema inmunitario12. Durvalumab se está desarrollando junto a otras inmunoterapias para activar el sistema inmunitario del paciente y que este ataque al cáncer. Durvalumab se está investigando en un extenso programa de ensayos clínicos, como monoterapia o combinado con tremelimumab, en CPNM y en cáncer de vejiga, cabeza y cuello, gástrico, pancreático, CHC y hematológico4. En 2015, durvalumab recibió la designación de ‘Fast Track’ para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello metastásico PD-L1 positivo[14], y en 2016, durvalumab fue designado ‘terapia innovadora’ por por la FDA como posible tratamiento para pacientes con carcinoma urotelial de vejiga metastásico o inoperable positivo para PD-L12.

Sobre el Estudio 19

El Estudio 19 era un ensayo de Fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico que evaluaba la eficacia y seguridad de olaparibfrente a placebo en pacientes con cáncer de ovario epitelial seroso de alto grado en recaída platino-sensible, en el que participaron 82 centros de 16 países. Las pacientes recibieron olaparib en monoterapia, oral y en mantenimiento a una dosis de 400 mg dos veces al día (cápsulas) o placebo equivalente. El tratamiento se mantuvo hasta la progresión de la enfermedad, siempre que las toxicidades fueran controlables. El objetivo primario fue la supervivencia libre de progresión. También se evaluaron la supervivencia global, la seguridad, la tolerabilidad, el TPTP y el TSTP.

Sobre olaparib

Olaparib es un inhibidor oral de la poli ADP ribosa polimerasa (PARP), primero en su clase, que aprovecha los defectos en las vías DDR del tumor para eliminar preferentemente las células cancerosas. Este tratamiento es el primer inhibidor PARP aprobado por las autoridades reguladoras de la UE y de EE.UU. para el tratamiento de mujeres con cáncer de ovario con mutaciones BRCA (BRCAm).

Sobre AstraZeneca en el cáncer de ovario

A nivel mundial, el cáncer ovario es el 7º cáncer más comúnmente diagnosticado[15]y la 8ª causa más común de muerte por cáncer en mujeres[16]. El riesgo de desarrollar cáncer de ovario aumenta en mujeres con alteraciones genéticas específicas, incluyendo las mutaciones BRCA. AstraZeneca está comprometido con el desarrollo continuado de su cartera de I+D en cáncer de ovario, centrándose en mejorar el cuidado de todas las pacientes, incluyendo el desarrollo de terapias dirigidas para pacientes con mutaciones genéticas específicas como las mutaciones de BRCA.

Sobre AstraZeneca Oncología

AstraZeneca cuenta con una amplia y sólida experiencia en Oncología y un portfolio en rápido crecimiento con nuevos medicamentos que tienen el potencial de transformar la vida de los pacientes. Con al menos seis nuevos medicamentos que se lanzarán entre 2014 y 2020, y un sólido pipeline de pequeñas moléculas y productos biológicos en desarrollo, estamos comprometidos con el avance en la nueva oncología, como una de las seis plataformas de crecimiento de AstraZeneca, centrada específicamente en los cánceres de pulmón, ovario, mama y los cánceres hematológicos. Además de nuestras principales actividades, buscamos de forma activa colaboraciones innovadoras e inversiones que aceleren los resultados de nuestra estrategia, como pone de manifiesto nuestra inversión en Acerta Pharma en Hematología.

A través de nuestras cuatro plataformas científicas, ?la inmunooncología, los factores genéticos causantes del cáncer y de los mecanismos de resistencia, la reparación de los daños en el ADN y los conjugados de anticuerpos y fármacos? así como del desarrollo de terapias personalizadas en combinación, AstraZeneca tiene la visión de redefinir el tratamiento del cáncer.

Sobre AstraZeneca

AstraZeneca es una compañía farmacéutica global e innovadora centrada en el descubrimiento, desarrollo y comercialización de medicamentos bajo prescripción médica, principalmente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, metabólicas, respiratorias, inflamatorias, autoinmunes, oncológicas, infecciosas y neurológicas. AstraZeneca opera en más de 100 países y sus medicamentos innovadores son usados por millones de pacientes en todo el mundo. Para más información: www.astrazeneca.es

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[1] Massard C et al. Safety and Efficacy of Durvalumab (MEDI4736), an Anti-PD-L1 Immune Checkpoint Inhibitor, in Patients with Advanced Urothelial Bladder Cancer. JCO Accepted Manuscript. To be published June 2016.

[2]AstraZeneca. Durvalumab granted Breakthrough Therapy Designation by US FDA for treatment of patients with PD-L1 positive urothelial bladder cancer. 17 February 2016. Available at https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2016/Durvalumab-.... Accessed May 2016.

[3] AstraZeneca. Data on File. Q1 2016 Immuno-oncology Update: Clinical Trials Appendix. 2016

[4] AstraZeneca. Durvalumab ATLANTIC trial supports clinical activity and AstraZeneca’s overall immuno-oncology strategy. 18 December 2015. Available athttps://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2015/Durvalumab-.... Accessed May 2016.

[5] Ledermann J et al. Presentado en la Reunión Anual de la American Society of Clinical Oncology, Chicago; 3-7 de junio de 2016. Resumen disponible en:http://abstract.asco.org/176/AbstView_176_166142.htmlConsultado en junio de 2016.

[6] Ledermann J, Harter P, Gourley C et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014;15:852-861.

[7]Ledermann J, Harter P, Gourley C et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 2012;366:1382-1392.

[8]National Institutes of Health. Assessment of the Efficacy and Safety of Olaparib Monotherapy Versus Physicians Choice Chemotherapy in the Treatment of Metastatic Breast Cancer Patients With Germline BRCA1/2 Mutations (OlympiAD). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02000622 Último acceso: junio de 2016.

[9]National Institutes of Health. Olaparib as Adjuvant Treatment in Patients With Germline BRCA Mutated High Risk HER2 Negative Primary Breast Cancer (OlympiA). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02032823 Último acceso: junio de 2016.

[10]Mateo J et al. DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med 2015;373:1697-1708.

[11]National Institutes of Health. Efficacy and Safety Study of Olaparib in Combination With Paclitaxel to Treat Advanced Gastric Cancer. Disponible en:http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01924533 Último acceso: junio de 2016.

[12] Stewart R et al. Identification and Characterization of MEDI4736, an Antagonistic Anti–PD-L1 Monoclonal Antibody. Cancer Immunol Res; 2015. Published OnlineFirst May 5, 2015; doi: 10.1158/2326-6066

[13] Patel SP and R Kurzrock. PD-L1 Expression as a Predictive Biomarker in Cancer Immunotherapy. Mol Cancer Ther 2015; 14:847-856. Published OnlineFirst February 18, 2015

[14] AstraZeneca. AstraZeneca reports top-line result of tremelimumab monotherapy trial in mesothelioma. 29 February 2016. Available athttps://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2016/astrazeneca-reports-top-line-result-of-tremelimumab-monotherapy-trial-in-mesothelioma-29022016.html. Accessed May 2016

[15] Cancer Research UK. Estadísticas sobre incidencia del cáncer ovárico. Disponible en: http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/ovary/inci.... Último acceso: junio de 2016.

[16] Cancer Research UK. Estadísticas sobre mortalidad del cáncer ovárico. Disponible en: http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/ovary/mort... Último acceso: junio de 2016.