Barcelona, 15 de diciembre de 2006 - Nuevos datos clínicos presentados recientemente en el congreso de la American Society of Hematology (ASH) han demostrado que Nilotinib^â(1) (nilotinib) eliminó o redujo significativamente la presencia de células sanguíneas que contienen un cromosoma defectuoso, en la mitad aproximadamente de los pacientes adultos con una forma de leucemia que cursa con amenaza vital que presentaban resistencia o intolerancia al tratamiento con Glivec^{® (2)} (imatinib).

El estudio también puso de manifiesto un grado similar de eliminación o reducción de estas células defectuosas en el 55% de los pacientes que presentaban intolerancia.

Novartis ha presentado la solicitud a la Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU. y a la Agencia de Medicamentos Europea (EMEA) de Nilotinib como terapia para pacientes adultos con LMC Ph+ en fase crónica o en fase acelerada con intolerancia y/o resistencia a Glivec.

Nilotinib ha sido desarrollado por Novartis como terapia dirigida de siguiente generación basándose en el éxito de Glivec. Aunque los datos del ensayo IRIS, que constituye un hito en el desarrollo del fármaco y que es el de mayor escala realizado hasta ahora en pacientes con LMC, demostraron que el 90% aproximadamente de los pacientes con LMC Ph+ en fase crónica que tomaban Glivec seguía con vida a los cinco años, un pequeño subgrupo de pacientes experimentó resistencia o intolerancia a este tratamiento.

Tanto Nilotinib como Glivec se diseñaron para inhibir la producción de células con el cromosoma Filadelfia al inhibir la proteína Bcr-Abl. Se sabe que esta proteína es la causa esencial y el impulsor de la proliferación de leucocitos que caracteriza la LMC Ph+.

Aunque Nilotinib y Glivec se dirigen a las mismas vías, la estrategia en que se basa el programa de investigación de Nilotinib fue diseñar una terapia dirigida preferentemente contra la Bcr-Abl que fuera más potente contra las mutaciones de Glivec pero que evitara los posibles efectos secundarios de los agentes menos específicos.

"Estos datos excepcionales demuestran que Nilotinib puede ofrecer una nueva y convincente opción terapéutica para los pacientes con LMC Ph+. El diseño de Nilotinib para que sea un inhibidor aún más específico contra la Bcr-Abl que Glivec está proporcionando, por lo que parece, unos resultados de eficacia impresionantes con un perfil de seguridad controlable," ha dicho David Epstein, consejero delegado y presidente de Novartis Oncology. "Esperamos seguir explorando los posibles efectos beneficiosos de Nilotinib a través de nuestro amplio programa de ensayos clínicos de Fase III en fases más tempranas de la LMC."

Detalles del estudio

El estudio abierto de Fase II se pensó para evaluar la seguridad y la eficacia, definida según las tasas de respuesta hematológica (normalización del número de leucocitos) y citogenética (reducción o eliminación del cromosoma Ph+) de Nilotinib administrada a pacientes con LMC Ph+ en fase crónica o en fase acelerada y con resistencia o intolerancia a Glivec. Los 316 pacientes en fase crónica del estudio de Fase II se habían tratado intensamente con anterioridad para la LMC Ph+: una mayoría importante (72%) recibió por lo menos 600 mg de Glivec y también se habían tratado anteriormente con interferón (65%) y con hidroxiurea (83%).

Entre los 279 pacientes valorables (es decir, aquellos pacientes con un seguimiento mínimo de seis meses) con enfermedad en fase crónica, se observó respuesta citogenética mayor en 145 (52%) de los que 96 (34%) tuvieron una respuesta completa. En 137 (74%) de 185 pacientes valorables se comunicó respuesta hematológica completa. En pacientes con un seguimiento de 10 o más meses, la mediana del tiempo hasta la respuesta citogenética fue de 2,8 meses (intervalo 1-11), y la mediana del tiempo hasta la respuesta hematológica completa fue de 1,0 (intervalo 1-8) meses.

Entre los 64 pacientes con enfermedad en fase acelerada, se observó respuesta citogenética mayor después de por lo menos ocho meses de seguimiento en 23 (36%), de los que 14 (22%) tuvieron una respuesta completa. Se produjo respuesta hematológica confirmada en 38 (59%), de los que 15 (23%) tuvieron una respuesta completa. La mediana del tiempo hasta la respuesta citogenética fue de 2,0 meses (intervalo 1-8), y la mediana del tiempo hasta la respuesta hematológica completa fue de 1,0 (intervalo 1-3) meses.

En el estudio de Fase II se puso de manifiesto un perfil de tolerabilidad aceptable con una baja incidencia de acontecimientos relacionados con la retención de líquido, como edema, un efecto secundario frecuente con otros inhibidores de la tirosina cinasa. Los acontecimientos adversos más frecuentes de grado 3-4 fueron principalmente de naturaleza hematológica, como neutropenia y trombocitopenia. Se observaron elevaciones de la bilirrubina, de las pruebas de función hepática, de las enzimas lipasas y de la glucemia, que fueron en su mayor parte transitorias y se resolvieron con el tiempo. Estos casos se trataron fácilmente y en raras ocasiones se suspendió el estudio. En menos del 1% de los casos se comunicó pancreatitis.

El estudio también indicó que no existe prácticamente intolerancia cruzada hematológica entre Glivec y Nilotinib. (Se produce intolerancia cruzada cuando los pacientes no toleran dos fármacos diferentes debido a los mismos efectos secundarios.) Entre las causas de intolerancia no hematológica a Glivec, que se produjeron en 95 pacientes, se cita exantema/toxicidad cutánea de grado 3-4, retención de líquidos, intolerancia gastrointestinal, toxicidad hepática y mialgia/artralgia. Cuando se trataron con Nilotinib, ninguno de estos pacientes experimentó exantema/toxicidad cutánea, retención de líquidos o mialgia/artralgia de grado intenso. Un paciente de cada grupo experimentó intolerancia gastrointestinal intensa y toxicidad hepática.

Información sobre Nilotinib

Descubierta en los centros de investigación biomédica de Novartis, Imatinib (nilotinib, antes AMN107) entró en estudios clínicos de Fase I en 2004 justo 21 meses después de su síntesis inicial en agosto de 2002.

Por ser un compuesto de investigación, todavía no se ha establecido el perfil de seguridad y eficacia de Nilotinib. Sólo se puede acceder a Nilotinib a través de ensayos clínicos cuidadosamente controlados y monitorizados. Estos ensayos se diseñan para comprender mejor los posibles efectos beneficiosos y los riesgos del compuesto, y los datos se han presentado a las autoridades de registro.

Información sobre Glivec

Glivec está autorizado en más de 90 países entre los que se encuentran EE.UU., la UE y Japón para el tratamiento de todas las fases de la LMC Ph+. Glivec también está aprobado en la UE, EE.UU. y otros países para el tratamiento de tumores gastrointestinales con Kit (CD117) (GIST) que no se pueden extirpar quirúrgicamente o que ya se han diseminado a otras partes del organismo (metástasis). En Japón, Glivec se ha aprobado para el tratamiento de GIST con Kit (CD117). En la UE, Glivec también está autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda Ph+ (LLA Ph+) de diagnóstico reciente junto con quimioterapia y como agente único en pacientes con LLA Ph+ recidivante o refractaria. Glivec también se ha aprobado para el tratamiento de pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) inextirpable, recurrente y/o metastásico que no son aptos para intervención quirúrgica. Glivec también está autorizado en algunos países para el tratamiento de enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas y asimismo para el síndrome hipereosinofílico y/o la leucemia eosinofílica crónica.

La eficacia de Glivec se basó en las tasas de respuesta hematológica y citogenética global y en la supervivencia sin progresión en la LMC, en las tasas de respuesta hematológica y citogenética en la LLA Ph+ y en las tasas de respuesta objetiva en los GIST y la DFSP. No existen ensayos controlados que demuestren un aumento de la supervivencia.

Contraindicaciones, advertencias y acontecimientos adversos de Glivec

La mayoría de los pacientes tratados con Glivec en los ensayos clínicos experimentó acontecimientos adversos en algún momento. La mayoría de los acontecimientos adversos fueron ligeros-moderados y en la mayor parte de los casos no fue necesario suspender el tratamiento.

El perfil de seguridad de Glivec fue similar en todas las indicaciones. Los efectos secundarios más frecuentes fueron: náuseas, edema superficial, calambres musculares, exantema, vómitos, diarrea, dolor abdominal, mialgia, artralgia, hemorragia, fatiga, cefalea, dolor articular, tos, mareo, dispepsia y disnea, dermatitis, eccema, retención de líquidos, así como neutropenia, trombocitopenia y anemia. Glivec fue por lo general bien tolerado en todos los estudios realizados, ya sea como monoterapia o en combinación con quimioterapia, con la excepción de toxicidad hepática transitoria en forma de elevación de las transaminasas e hiperbilirrubinemia que se observó cuando Glivec se asoció con dosis elevadas de quimioterapia.

Las reacciones adversas raras/graves fueron: sepsis, neumonía, depresión, convulsionas, insuficiencia cardíaca, trombosis/embolia, íleo, pancreatitis, insuficiencia hepática, dermatitis exfoliativa, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, insuficiencia renal, retención de líquidos, edema (incluido cerebral, ocular, pericárdico, abdominal y pulmonar), hemorragia (incluida cerebral, ocular, renal y del tubo digestivo), diverticulitis, perforación gastrointestinal, hemorragia/necrosis tumoral y osteonecrosis/necrosis avascular de la cadera.

Los pacientes con cardiopatía o con factores de riesgo de insuficiencia cardíaca se han de controlar cuidadosamente y cualquier paciente con signos o síntomas compatibles con insuficiencia cardíaca se evaluará y tratará. En los pacientes con síndrome hipereosinofílico/leucemia eosinofílica crónica se practicará exploración cardíaca sistemática, y en los pacientes con enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas con eosinofilia elevada (ecocardiograma, concentración sérica de troponina).

Glivec está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al imatinib o a cualquiera de los excipientes de la especialidad. Se advertirá a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas mientras tomen Glivec.