Brisbane, California, 3 de marzo de 2014.- InterMune ha anunciado que los datos de ASCEND, un ensayo de fase 3 para evaluar la pirfenidona en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI), demuestran que pirfenidona redujo significativamente la progresión de la FPI medida por el cambio en el porcentaje de la capacidad vital forzada (CVF) predicha a partir del momento inicial hasta la semana 52 (nivel de significación ANCOVA p<0,000001). Además, se demostraron los efectos significativos del tratamiento para los dos criterios secundarios de valoración clave de cambio de la distancia en la prueba de la marcha de seis minutos (PM6M) (p=0,0360) y de la supervivencia libre de progresión (SLP) (p=0,0001). 

“Estamos satisfechos de poder divulgar estos resultados de alta calidad del ensayo ASCEND de fase 3 -ha declarado Dan Welch, director ejecutivo y presidente de InterMune-. Teniendo en cuenta la potencia de los resultados de ASCEND, InterMune está preparando una nueva solicitud de autori-zación para pirfenidona que enviará a la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE.UU. (U.S. Food and DrugAdministration, FDA) a principios del tercer trimestre de este año. Quisiéramos agradecer a nuestros colaboradores, pacientes y sus familias su participación en ASCEND y su contribución a la investigación de la FPI”.

Criterio de valoración principal 

Se midió la magnitud del efecto del tratamiento con pirfenidona comparando la proporción de pacientes en los grupos con pirfenidona y con placebo que experimentaron un cambio clínico significativo en la CVF o la muerte. Un descenso del 10% en la CVF en un paciente con FPI se considera clínicamente significativo y es un potente predictor de mortalidad. En la semana 52, el 16,5% de los pacientes en el grupo de pirfenidona experimentó un descenso de la CVF del 10% o más o la muerte, comparado con el 31,8% en el grupo placebo, lo que representa una reducción del 47,9% en la proporción de pacientes que experimentaron un cambio significativo en la CVF o la muerte. Además, en la semana 52, los datos demostraron que el 22,7% de pacientes del grupo de pirfenidona no experimentaron ninguna disminución de la CVF, comparado con el 9,7% en el grupo placebo, lo cual representa un aumento del 132,5% en la proporción de los pacientes cuya CVF no disminuyó entre el momento inicial y la semana 52. 

El Dr. Talmadge King, jefe del Departamento de Medicina de la Universidad de California San Francisco y co-presidente del Comité de dirección del protocolo ASCEND, ha declarado que “la FPI es una enfermedad imprevisible, debilitante y, en última instancia, mortal, y se necesitan desesperadamente tratamientos seguros y eficaces para alterar el curso de esta desafiante y compleja afección. Los datos de ASCEND demuestran que pirfenidona redujo significativamente la disminución de la función pulmonar y aumentó significativamente la proporción de los pacientes en los que no disminuyó, lo cual es un avance importante en el campo. Los resultados en la distancia de la PM6M, la SLP y la mortalidad proporcionan una importante evidencia que sustenta la eficacia de pirfenidona.

Criterios de valoración secundarios 

En el protocolo de ASCEND se definen la PM6M y la SLP como los dos criterios secundarios de valoración clave. El cambio desde el momento inicial hasta la semana 52 en la PM6M es una medida de la tolerancia al ejercicio. Una disminución de 50 metros en la distancia de la caminata se considera un predictor independiente de mortalidad en un paciente con FPI. En ASCEND, pirfenidona redujo un 27,5% la proporción de pacientes que experimentaron una disminución en la PM6M de 50 metros o más (p=0,0360). 

La SLP es una medida del tiempo que transcurre hasta el fallecimiento o hasta un episodio de progresión de la enfermedad. En el protocolo se define episodio de SLP como uno de los siguientes: fallecimiento, porcentaje de disminución de la CVF predicha del 10% o más o disminución de 50 metros o más en la PM6M. En ASCEND, pirfenidona redujo el riesgo de muerte o progresión de la enfermedad en un 43% comparado con el placebo (Hazard Ratio [HR] =0,57; intervalo de confianza del 95%, 0,43-0,77; p=0,0001).

Otros criterios secundarios de valoración 

En el protocolo de ASCEND se especificaron otros tres criterios secundarios de valoración: la mortalidad por cualquier causa, la mortalidad relacionada con la FPI que aparece durante el tratamiento y el cambio en la disnea (falta de respiración) desde el momento inicial hasta la semana 52. Los dos análisis de la mortalidad se especificaron a priori tanto para el estudio de ASCEND como para la población reunida del estudio ASCEND y los estudios anteriores CAPACITY de fase 3 a lo largo de 52 semanas. Debido a la relativamente baja tasa de mortalidad global de las poblaciones de pacientes en los marcos de tiempo estudiados en un solo estudio de FPI como es ASCEND, los análisis de los datos reunidos de ASCEND y CAPACITY proporcionan un mayor poder estadístico y una estimación más exacta del efecto del tratamiento con pirfenidona sobre la mortalidad. 

En el análisis de la mortalidad previamente especificado en el estudio de ASCEND únicamente, hubo  menos casos de mortalidad por cualquier causa (HR=0,55, log rank p=0,1045) y de mortalidad relacionada con la FPI durante el periodo de tratamiento (HR=0,44, log rank p=0,2258) en el grupo de pirfenidona comparado con el grupo placebo. El  estudio  ASCEND no posee  potencia suficiente para demostrar una diferencia en estos criterios de valoración. Un comité externo de evaluación  sin desvelar el enmascaramiento del estudio  estableció la relación entre el fallecimiento y la FPI en el estudio ASCEND. 

Los análisis previamente especificados  en el protocolo del estudio de la población  conjunta(N=1247) del estudio  ASCEND y de los dos estudios CAPACITY de fase 3 (considerando los datos de mortalidad de CAPACITY a la semana 52) demostraron que el riesgo de mortalidad por cualquier causa disminuyó un 48% en el grupo de pirfenidona comparado con el grupo placebo (HR=0,52, log rank p=0,0107). Además, en la población conjunta, el riesgo de muerte relacionada con la FPI durante el tratamiento disminuyó en el grupo de pirfenidona un 68% comparado con el grupo placebo (HR=0,32, log rank p=0,0061). 

El criterio secundario de valoración de la disnea, medida con el cuestionario UCSD SOBQ (University of California, San Diego Shortness of BreathQuestionnaire [Cuestionario de disnea de la Universidad de San Diego, California]), no se logró (p=0,1577).

Seguridad y tolerabilidad 

En el estudio ASCEND, pirfenidona mostró un perfil de seguridad favorable y en general se toleró bien. 

Un total de 93,5% y 94,6% de pacientes terminó el estudio, murió o tenía un trasplante de pulmón el día 365 del estudio en los grupos con pirfenidona y placebo, respectivamente. El porcentaje de los pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a un acontecimiento adverso fue del 14,4% en el grupo con pirfenidona y 10,8% en el grupo con placebo. Se observaron acontecimientos adversos graves (AAG) en el 19,8% de los pacientes del grupo con pirfenidona y 24,9% en el grupo con placebo. Se produjeron hospitalizaciones debido a AAG respiratorios, torácicos y del mediastino en el 3,6% de los pacientes del grupo con pirfenidona y el 11,2% del grupo con placebo. 

Los AA más comunes con una incidencia más alta en el grupo con pirfenidona fueron principalmente gastrointestinales (por ejemplo, náuseas y dispepsia) y cutáneos (por ejemplo, erupción). Los episodios gastrointestinales (GI) y la erupción fueron acontecimientos adversos generalmente de gravedad leve o moderada, manejables, reversibles y rara vez condujeron a la interrupción del tratamiento. 

Se produjo aumento de los niveles de aminotransferasas por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad en el 2,9% de los pacientes con pirfenidona (en un caso la elevación de transaminasas se asoció con un aumento dela bilirrubina) frente al 0,7% de los pacientes con placebo. Estas elevaciones ocurrieron generalmente en fases tempranas, fueron manejables y reversibles y eran similares a las observadas en estudios anteriores con pirfenidona. El perfil de seguridad y tolerabilidad de pirfenidona fue generalmente coherente con las observaciones de los estudios CAPACITY de fase 3 anteriores, los estudios abiertos de extensión y la experiencia posterior a la comercialización. 

“Estos resultados del ensayo de ASCEND aportan pruebas convincentes de un efecto clínico significativo del tratamiento con pirfenidona, con una seguridad y tolerabilidad generalmente favorables, que son muy esperanzadoras para los pacientes que sufren esta enfermedad fatal e implacable -ha declarado Paul W. Noble, director  del Departamento de Medicina, Centro médico Cedars-Sinaí (Department of Medicine, Cedars-Sinai Medical Center) de Los Ángeles, California y copresidente del Comité de dirección del protocolo de ASCEND-. Se debe resaltar  que los datos globales de seguridad del estudio  ASCEND complementan y corroboran la robusta información de seguridad de la base de datos ya existente de los estudios clínicos de pirfenidona patrocinados por InterMune y la amplia experiencia posterior a la comercialización fuera de Estados Unidos”. 

InterMune tiene intención de presentar datos adicionales del estudio ASCEND en la Conferencia Internacional de la Sociedad Torácica Estadounidense (American Thoracic Society International Conference) en mayo de 2014.

Acerca de ASCEND 

El estudio de Evaluación de Pirfenidona para Confirmar su Eficacia y Seguridad en la Fibrosis Pulmonar Idiopática, ASCEND (Assessment of Pirfenidone to ConfirmEfficacy and Safety in IPF) es un ensayo multinacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase 3 diseñado para evaluar la seguridad y la eficacia de pirfenidona en pacientes con FPI. Se aleatorizó a los pacientes (N=555) 1:1 para recibir pirfenidona por vía oral (2403 mg/día) o placebo y se seleccionaron de 127 centros de Estados Unidos, Australia, Brasil, Croacia, Israel, México, Nueva Zelanda, Perú y Singapur. 

Más del 95 por ciento de los pacientes aptos (pacientes que permanecieron en tratamiento a ciegas con pirfenidona o placebo) que completaron el estudio ASCEND decidieron incorporarse al estudio abierto de extensión RECAP. En el estudio RECAP todos los pacientes reciben pirfenidona. RECAP también recoge pacientes de los estudios CAPACITY previos de la empresa que se completaron a finales de 2008 e incluían a 779 pacientes en dos estudios de fase 3. RECAP proporciona datos valiosos de seguridad a largo plazo que amplían la ya extensa base de datos de seguridad relativa a pirfenidona en pacientes con FPI.

Sobre CAPACITY

Se ha estudiado pirfenidona en varios ensayos clínicos de fase 3 en pacientes con FPI, incluyendo los dos ensayos CAPACITY de fase 3 patrocinados por InterMune. El programa CAPACITY consistía en dos ensayos simultáneos de 72 semanas con un total de 779 pacientes. Ambos ensayos eran multinacionales, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. Los estudios fueron diseñados para evaluar la seguridad y la eficacia de pirfenidona en pacientes con FPI y función pulmonar leve o moderadamente alterada. El criterio de valoración principal en ambos estudios fue la variación en el porcentaje de CVF predicha desde el inicio hasta la semana 72. Este criterio de valoración se logró con significación estadística en CAPACITY 2 (p=0,001). Los criterios secundarios de valoración de SLP y de cambio categórico de la CVF también alcanzaron significación estadística (p<0,05). Aunque no se cumplió el criterio de valoración principal en CAPACITY 1 (p=0,501), sí se observaron pruebas de un efecto del tratamiento con pirfenidona en diversas variables, incluyendo la CVF predicha en las semanas 24, 36 y 48 y la PM6M. 

Pirfenidona mostró un perfil favorable de seguridad y generalmente se toleró bien en ambos estudios CAPACITY. Los efectos secundarios más frecuentes observados fueron erupción por fotosensibilidad, síntomas gastrointestinales como náuseas y dispepsia y mareo.

Acerca de Esbriet® (pirfenidona) 

Pirfenidona es un fármaco antifibrótico activo por vía oral que inhibe la síntesis del factor de crecimiento tumoral beta (FCT beta), un mediador químico que controla muchas funciones celulares, como la proliferación y la diferenciación y que desempeña un papel dominante en la fibrosis. Pirfenidona también inhibe la síntesis del FCT alfa, una citoquina de la que se sabe que tiene una función activa en la inflamación. 

El 28 de febrero de 2011, la Comisión Europea (UE) concedió la autorización de comercialización de Esbriet® (pirfenidona) para el tratamiento de pacientes adultos con FPI de leve a moderada. La aprobación autorizó la comercialización de Esbriet en los 28 Estados miembros de la UE. Posteriormente Esbriet fue autorizada para su comercialización en Noruega e Islandia. En 2011, InterMune comercializó Pirfenidona en Alemania bajo el nombre de Esbriet y, en la actualidad, Esbriet está también disponible comercialmente en varios países europeos, incluyendo los principales mercados como Francia, Italia y Reino Unido. 

El 1 de octubre de 2012, HealthCanada aprobó Esbriet para el tratamiento de la FPI de leve a moderada en pacientes adultos. HealthCanada designó a Esbriet para Prioridad de Revisión y terminó la revisión acelerada de acuerdo con las directrices objetivo de 180 días. InterMune lanzó Esbriet en Canadá en enero de 2013. 

Pirfenidona lleva comercializado como Pirespa® desde 2008 en Japón y desde 2012 en Corea del Sur por Shionogi& Co. Ltd. Bajo diversos nombres comerciales, pirfenidona también está autorizada para el tratamiento de la FPI en China, India, Argentina y México. 

La pirfenidona no está autorizada para su venta en Estados Unidos.

Acerca de la FPI

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad irreversible y en última instancia mortal caracterizada por la pérdida progresiva de la función pulmonar debido a la fibrosis (formación de tejido cicatricial) en los pulmones, que obstaculiza la capacidad de éstos para absorber oxígeno. La FPI causa inevitablemente disnea, deterioro de la función pulmonar y pérdida de tolerancia al ejercicio. En los pacientes con FPI, la enfermedad cursa de manera diferente e imprevisible y no es posible predecir si un paciente progresará lenta o rápidamente o cuándo cambiará la velocidad de deterioro. Los períodos de estabilidad clínica transitoria en la FPI, cuando ocurren, conducen inevitablemente a la progresión continuada de la enfermedad. La mediana del tiempo de supervivencia a partir del diagnóstico es de dos a cinco años, con una tasa de supervivencia a los cinco años de aproximadamente 20-40 por ciento, lo que hace que la FPI sea más rápidamente mortal que muchas neoplasias, como el cáncer de mama, de ovario o el cáncer colorrectal. La FPI suele debutar en pacientes mayores de 45 años y tiende a afectar ligeramente a más hombres que mujeres.

Acerca de InterMune 

InterMune es una empresa de biotecnología centrada en la investigación, el desarrollo y la comercialización de tratamientos innovadores en neumología y enfermedades fibróticas huérfanas. En neumología, la empresa se centra en los tratamientos de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), una enfermedad pulmonar progresiva, irreversible, imprevisible y en última instancia mortal. Pirfenidona, el único medicamento aprobado para la FPI en cualquier parte del mundo, está aprobado para su comercialización por InterMune en la UE y Canadá bajo el nombre comercial de Esbriet®. No está autorizada la venta de pirfenidona en Estados Unidos; sin embargo se han completado tres ensayos clínicos de fase 3 para apoyar su registro regulador en Estados Unidos. Los programas de investigación de InterMune se centran en el descubrimiento de terapias dirigidas con fármacos de pequeño tamaño molecular y biomarcadores para tratar y supervisar enfermedades pulmonares y fibróticas graves. Si desea información adicional sobre InterMune y su cartera de I+D, visite www.intermune.com.

Declaraciones de futuro 

Este comunicado de prensa contiene declaraciones de futuro en el sentido de la sección 21E de la Securities Exchange Act (Ley de Intercambio de Seguridades) de 1934, según la enmienda, que reflejan el juicio de InterMune e implican riesgos e incertidumbres a la fecha de este comunicado de prensa, incluyendo sin limitación las previsiones de InterMune relativas al momento de presentación de su nueva solicitud de nuevo fármaco ante la FDA para pirfenidona; la posibilidad de comercialización de pirfenidona como medicamento para los pacientes con FPI en Estados Unidos y la intención de InterMune de presentar datos adicionales del ensayo ASCEND en la reunión de la Sociedad Torácica Estadounidense (American ThoracicSociety) en mayo de 2014. Todas las declaraciones u otra información de futuro incluidas en este comunicado de prensa se fundamentan en la información disponible para InterMune a la fecha actual e InterMune no asume ninguna obligación de poner al día cualesquiera declaraciones o información de futuro. Los resultados reales de InterMune podrían diferir materialmente de los que se describen en cualquier declaración de futuro de InterMune. 

Otros factores que podrían causar o contribuir a tales diferencias incluyen, pero no se limitan a, los expuestos detalladamente bajo el encabezamiento "Factores de Riesgo" en el último informe anual de InterMune en el impreso 10-K archivado con la Comisión de Seguridades e Intercambio (Securities and Exchange Commission, SEC) el 21 de febrero de 2014 (el "impreso 10-K") y otros informes periódicos archivados con la SEC, incluyendo, sin limitación, los siguientes: (i) los riesgos relacionados con el proceso de desarrollo clínico incierto, muy largo y costoso de los productos candidatos de la empresa, incluyendo no tener ningún problema inesperado de seguridad, de toxicología u otros y no tener ningún resultado inesperado de ensayos clínicos tales como nuevos datos clínicos inesperados y análisis adicionales inesperados de datos clínicos existentes; (ii) los riesgos relacionados con el proceso regulador para los productos candidatos de la empresa, incluyendo la posibilidad de que los resultados del nuevo ensayo clínico de fase 3 de 52 semanas (ASCEND) tengan un criterio de valoración de CVF que no sea satisfactorio para que la FDA autorice a InterMune la comercialización de pirfenidona en Estados Unidos; (iii) los riesgos relacionados con las acciones reguladoras o retrasos inesperados, particularmente con respecto a nuestra nueva solicitud de nuevo fármaco prevista de clase 2 (Class 2 NDA) de aprobación de pirfenidona por la FDA o de manera general de otra normativa del gobierno; (iv) los riesgos relacionados con nuestra capacidad de lanzar y de comercializar con éxito pirfenidona en Estados Unidos, si fuera aprobada por la FDA y (v) la capacidad de InterMune de obtener o conservar la patente u otra protección de la propiedad intelectual. Los riesgos y demás factores mencionados anteriormente se deben considerar solamente con respecto a los riesgos totalmente discutidos y a otros factores discutidos detalladamente en el impreso 10-K y otros informes periódicos de InterMune archivados con la SEC, todos ellos disponibles a través de la página Web de InterMune en www.intermune.com.