9 de septiembre de 2014. AstraZeneca ha anunciado los resultados preliminares positivos de CLEAR1, CLEAR2 y CRYSTAL, los ensayos clínicos fase III pivotales que investigan el potencial de lesinurad, un inhibidor selectivo de la reabsorción de ácido úrico (SURI, por sus siglas en inglés), como terapia en combinación para el tratamiento de pacientes con gota sintomática. Lesinurad es un agente en investigación que inhibe el transportador de URAT1, aumentando la excreción de ácido úrico y reduciendo de este modo el ácido úrico sérico (AUs). 

CLEAR1 y CLEAR2 han investigado lesinurad (200 mg y 400 mg una vez al día) en combinación con el inhibidor de la xantina oxidasa (XO) alopurinol, en pacientes con gota sintomática que no han alcanzado los niveles objetivo de AUs con su dosis actual de alopurinol. CRYSTAL estudió lesinurad (200 mg y 400 mg una vez al día) en combinación con el inhibidor de la XO febuxostat (80 mg una vez al día) en pacientes con gota con tofos (nódulos visibles de cristales de ácido úrico que se depositan en las articulaciones y en la piel). 

En los ensayos CLEAR1 y CLEAR2 en los que se investigaba lesinurad 200 mg y 400 mg en combinación con alopurinol, se alcanzó el criterio de valoración principal, con una superioridad estadísticamente significativa en la proporción de pacientes que alcanzó el AUs objetivo de <6,0 mg/dl en el mes 6 frente a alopurinol solo (p<0,0001). 

En el ensayo CRYSTAL, lesinurad 400 mg en combinación con febuxostat cumplía el criterio de valoración principal con una superioridad estadísticamente significativa en la proporción de pacientes que alcanzó el objetivo de AUs de <5,0 mg/dl en el mes 6 en comparación con febuxostat solo (p<0,0001). Aunque lesinurad 200 mg no alcanzó  significanción estadística en el mes 6 (p=0,13), esta dosis en combinación con febuxostat, fue superior al placebo más febuxostat en todos los demás puntos temporales (medido en los meses 1 a 5, 8, 10 y 12; nominal p<0,05). 

Los tres acontecimientos adversos más frecuentemente notificados en los ensayos CLEAR1 y CLEAR2 para los pacientes que reciben lesinurad en combinación con alopurinol fueron infección de las vías respiratorias superiores, nasofaringitis y lumbalgia. En CRYSTAL, los tres acontecimientos adversos notificados más frecuentemente en los pacientes que reciben lesinurad en combinación con febuxostat fueron nasofaringitis, artralgia e infección de las vías respiratorias superiores. 

La incidencia de acontecimientos adversos renales (incluidos los acontecimientos graves) y la incidencia de cálculos renales con lesinurad 200 mg más inhibidor de la XO fue comparable al placebo más inhibidor de la XO. La incidencia de acontecimientos adversos renales y cálculos renales fue mayor con lesinurad 400 mg más inhibidor de la XO. Actualmente se está realizando una evaluación completa de los hallazgos de seguridad y tolerabilidad de los tres estudios. 

“La gota es una enfermedad crónica, grave y debilitante. Existe una necesidad significativa no cubierta, ya que del 40 al 70 por ciento de los pacientes con gota no alcanzan los niveles objetivo de ácido úrico sérico con el tratamiento de referencia actual”, señaló Briggs Morrison, Vicepresidente ejecutivo de Global Medicines Development. “Estamos muy satisfechos con nuestra revisión inicial de los resultados preliminares de los estudios CLEAR1, CLEAR2 y CRYSTAL, que proporcionan nuevos datos importantes acerca de la eficacia y seguridad de lesinurad en combinación con febuxostat y alopurinol. Estos datos indican que el tratamiento de combinación con lesinurad podría ser una posible opción de tratamiento para los pacientes con gota”. 

CLEAR1, CLEAR2 y CRYSTAL fueron realizados por Ardea Biosciences, una subsidiaria propiedad al cien por cien de AstraZeneca. Los resultados de estos ensayos clínicos de fase III se presentaron posteriormente en un congreso científico en 2014. La compañía está preparando actualmente las solicitudes de registro para el tratamiento en combinación de lesinurad (200 mg). 

Acerca del diseño de los estudios

CLEAR1 y CLEAR2 (Combining Lesinurad with Allopurinol in Inadequate Responders, Combinación de lesinurad con alopurinol en pacientes con respuesta inadecuada) fueron ensayos multicéntricos (EE.UU. y a nivel internacional, respectivamente), aleatorizados, controlados con placebo, de 12 meses de duración y con n=603 y n=610 pacientes, respectivamente, que comparaban la eficacia y seguridad de lesinurad (200 mg y 400 mg una vez al día) cuando se añadía a la dosis médicamente adecuada estable de alopurinol (al menos 300 mg al día y al menos 200 mg al día en pacientes con insuficiencia renal moderada) comparado con placebo más alopurinol. Los pacientes incluidos en CLEAR1 y CLEAR2 tenían diferentes niveles de AUs por encima del objetivo y además habían notificado al menos dos brotes de gota en los 12 meses anteriores a la aleatorización. 

CRYSTAL (Combination Treatment Study in Subjects with Tophaceous Gout with Lesinurad and Febuxostat, Estudio del tratamiento en combinación en sujetos con gota tofácea con lesinurad y febuxostat) fue un ensayo multicéntrico internacional, aleatorizado, controlado con placebo, de 12 meses de duración y con n=324 pacientes que comparaba la eficacia y seguridad de lesinurad (200 mg y 400 mg una vez al día) en combinación con febuxostat (80 mg) comparado con febuxostat (80 mg) más placebo en pacientes con gota con tofos y niveles de AUs por encima del objetivo. En el estudio CRYSTAL todos los pacientes del estudio comenzaron a tomar febuxostat tres semanas antes del inicio de la medicación del estudio aleatorizada (con placebo o lesinurad). 

Los pacientes que completaron los ensayos clínicos Fase III pivotales aleatorizados tenían la opción de entrar en dos ensayos de extensión no controlados, en abierto, que estaban en marcha en ese momento, con el fin de seguir evaluando la seguridad y eficacia del tratamiento de combinación con lesinurad 200 mg y 400 mg con inhibidores de la XO.

Acerca de la gota

La gota es un tipo de artrosis inflamatoria crónica, grave y debilitante. En 2013, había 15,3 millones de casos de gota crónica diagnosticados en los principales mercados y se prevé que este número aumente hasta los 17,7 millones en 2021. La gota está causada por un trastorno metabólico, la hiperuricemia (AUs elevado), que provoca la deposición de cristales en las estructuras musculoesqueléticas, incluidas las articulaciones, en los riñones y en otros tejidos. 

El objetivo de todos los tratamientos reductores de urato es reducir los niveles de AUs hasta los objetivos recomendados. Las directrices internacionales de tratamiento del Colegio Americano de Reumatología, de la Liga Europea contra el Reumatismo y la Sociedad Británica de Reumatología recomiendan alcanzar un objetivo de AUs mínimo de < 6 mg/dl en todos los pacientes con gota y frecuentemente de hasta <5 mg/dl en pacientes con gota con una mayor gravedad de la enfermedad y carga de urato, como aquellos pacientes con tofos. 

Acerca de Ardea Biosciences

Ardea Biosciences, Inc. fue adquirida por AstraZeneca en junio de 2012. Está localizada en San Diego, California y es una subsidiaria cien por cien propiedad de AstraZeneca PLC. Ardea está desarrollando una cartera de productos de moléculas para el tratamiento de la gota, incluyendo lesinurad y RDEA3170. 

AstraZeneca

AstraZeneca es una compañía farmacéutica global e innovadora centrada en el descubrimiento, desarrollo y comercialización de medicamentos bajo prescripción médica, principalmente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, metabólicas, respiratorias, inflamatorias, autoinmunes, oncológicas, infecciosas y neurológicas. AstraZeneca opera en más de 100 países y sus medicamentos innovadores son usados por millones de pacientes en todo el mundo.

Más información: www.astrazeneca.es

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